La leucodistrofia metacromática (MLD, por Metachromatic LeukoDystrophy) integra la familia de las leucodistrofias lisosomales. Es una enfermedad genética, autosómica, recesiva y poco común. Su frecuencia es de 1 por cada 45.000 nacimientos. Puede comenzar en la infancia, la adolescencia o la edad adulta y conduce a una disfunción neurológica grave que afecta las funciones motoras y cognitivas y que puede llevar a la muerte.
El gen cuya mutación es responsable de la leucodistrofia metacromática es el gen ARSA que se encuentra en el cromosoma 22 (en 22q13.31). Este gen codifica para la arilsulfatasa A, una enzima ubicada en el lisosoma de las células. Esta enzima es responsable de la degradación de los sulfátidos, un componente lipídico importante de la mielina del cerebro y de los nervios periféricos, pero también de las neuronas del cerebro. Hasta la fecha, se han identificado más de 160 mutaciones del gen ARSA (167 en la HGMD).
Alternativamente, una cantidad muy pequeña de pacientes es portadora de una mutación del gen PSAP de la Saposina B, un coactivador de la enzima ARSA.
Hay cierta correlación entre el genotipo del paciente y la aparición de síntomas.
• Cuando los pacientes tienen tanto un alelo "O" como un alelo "R", lo más común es que se encuentren en el grupo de las formas juveniles.
• Los pacientes homocigotos para el alelo "O" (que tienen dos copias de tipo "O"), con un nivel muy bajo de actividad de la enzima ARSA, se encuentran con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que presentan una forma infantil tardía.
• Los que tienen dos alelos "R" se encuentran en el grupo de las formas adultas.
Por lo tanto, cuanto más tiempo permanece "activa" la enzima, más tarde se desarrolla la enfermedad.
La leucodistrofia metacromática: del gen a los síntomas. La enzima ARSA es más o menos activa en función de los genes (alelos "O" y "R").
Cuanto menos activa es la enzima ("O" + "O"), más sulfátidos se acumulan.
Cuanto menos activa es la enzima, más jóvenes son los pacientes con síntomas y más rápido evolucionan estos últimos.
La leucodistrofia metacromática se caracteriza por deficiencias motrices y cognitivas progresivas.
Las formas infantiles tardías y juveniles tempranas
Las leucodistrofias metacromáticas infantiles tardías y juveniles tempranas aparecen antes de los 6 años. Son las formas más frecuentes (60 %). Se caracterizan por deficiencias motrices y cognitivas que se agravan rápida e inexorablemente. El pronóstico es muy grave y el tratamiento debe comenzar muy rápidamente para mejorar la calidad de vida del niño.
Las formas juveniles tardías
En las formas juveniles tardías, que aparecen en promedio entre los 6 y los 16 años de edad, las dificultades cognitivas pueden preceder a los trastornos motores. La progresión de la enfermedad tiende a ser más lenta.
Las formas adultas
Las formas adultas de la enfermedad, detectadas después de la pubertad, producen dificultades cognitivas y comportamientos anormales que aparecen en primer plano, con una neuropatía periférica aislada en casos poco comunes. En otros casos, los síntomas incluyen deficiencias motrices y cognitivas como en una forma juvenil tardía, pero de evolución más lenta.
La leucodistrofia metacromática se detecta por el cuadro clínico y una RMN cerebral. Se diagnostica al detectar una deficiencia de la enzima ARSA en las células sanguíneas y una excreción anormal de sulfátidos en la orina. Estos dos estudios son indispensables para el diagnóstico. Cuando la enfermedad se debe a una mutación del gen PSAP, la actividad de la enzima ARSA medida en las células sanguíneas o los fibroblastos es normal, pero se observa una excreción anormal de sulfátidos en la orina. El diagnóstico debe confirmarse mediante la secuenciación del gen ARSA o PSAP y la identificación de las mutaciones patógenas del gen.
Cuando se identifica una mutación en ambas copias del gen ARSA o PSAP en un paciente (un paciente afectado siempre presenta una mutación en ambas copias del gen), también se debe buscar una mutación de una de las copias del gen en ambos padres que son "heterocigotos obligados"* . En un futuro embarazo, existe un riesgo del 25 % de que el feto se vea afectado. Es posible ofrecer un diagnóstico prenatal fiable de la enfermedad. También es indispensable examinar a los hermanos/as, especialmente si son más jóvenes. En efecto, si tienen la enfermedad pero siguen siendo asintomáticos o su enfermedad se encuentra en la etapa inicial, sin que se haya realizado un diagnóstico todavía, se les puede proponer eventualmente un tratamiento experimental. Cada hermano/a de un paciente afectado tiene una probabilidad del 25 % de estar afectado, un 50 % de probabilidad de ser heterocigoto como sus padres y un 25 % de probabilidad de no presentar ninguna mutación patógena del gen ARSA o PSAP. Otros miembros de la familia (hermanos/as de ambos padres) también pueden ser heterocigotos. Las personas heterocigotas nunca desarrollan la enfermedad. Es bastante común observar personas con una actividad de ARSA disminuida pero sin ninguna excreción anormal de sulfátidos. Estas personas llamadas "pseudodeficientes" no desarrollan ningún síntoma.
La enzima ARSA opera en el lisosoma. Convierte su sustrato, la 3-O-sulfogalactosilceramida (sulfátido), en otro lípido. Los sulfátidos son componentes lipídicos importantes de la mielina, así como de las neuronas.
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*Heterocigotos obligados: los padres de niños con una enfermedad de transmisión autosómica recesiva se llaman "heterocigotos obligados" porque necesariamente son portadores de una mutación.
*Eucariote: Conjunto de organismos (unicelulares o pluricelulares) con un núcleo.
En la leucodistrofia metacromática, los sulfátidos que no son destruidos por la ARSA se acumulan en exceso en las células de la materia blanca (oligodendrocitos, microglías) del cerebro, las neuronas cerebrales y las células de Schwann que producen la mielina de los nervios periféricos. Esta acumulación es tóxica para las células, conduce a la muerte celular y es responsable de la desmielinización y de la destrucción de neuronas.
Según la mutación, la enzima se producirá en menor medida o no se producirá en absoluto y, por lo tanto, será poco activa (residual) o prácticamente inactiva ("O").
• Trasplante alogénico de médula ósea
Se puede proponer un trasplante de células madre hematopoyéticas de la médula ósea de un donante compatible para pacientes con formas juveniles tardías o adultas de la enfermedad. Alternativamente, pueden utilizarse células de sangre del cordón umbilical como fuente de células madre para el trasplante. El trasplante requiere un período de entre 12 y 24 meses para ser efectivo, lo que no permite el tratamiento de pacientes con la forma infantil tardía y juvenil temprana, cuya evolución es muy rápida. Los resultados son alentadores a mediano plazo en pacientes cuya enfermedad evoluciona lentamente. La eficacia a largo plazo es menos segura.
• La terapia génica
Se está llevando a cabo un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de una terapia génica en niños con MLD en diferentes etapas: la presintomática infantil tardía o presintomática juvenil temprana, o bien la juvenil temprana al comienzo de la enfermedad. Este ensayo consiste en extraer células madre hematopoyéticas de los pacientes, inyectar el gen normal de la enzima en estas células en el laboratorio con un vector de terapia génica lentiviral y luego reinfundir las células (después de un acondicionamiento mieloablativo como para un trasplante alogénico de médula ósea). Es una terapia génica ex vivo. Una primera evaluación se llevó a cabo en Milán en nueve niños que habían recibido terapia génica durante un mínimo de 18 meses (Sessa et al., 2016). Todos están vivos y la actividad de la enzima ARSA se restablece gradualmente en las células hematopoyéticas circulantes y en el líquido cefalorraquídeo. Este estudio, aunque temprano, es muy alentador en cuanto a la seguridad y a la eficacia de la terapia génica en niños tratados en una etapa asintomática (antes de la aparición de cualquier signo neurológico anormal). Todavía se está evaluando la eficacia de este enfoque en formas sintomáticas juveniles tempranas. Sin embargo, han surgido otros interrogantes: la utilización de un vector lentiviral permite la inserción del gen fármaco en el genoma y, por lo tanto, entraña el riesgo de perturbar el funcionamiento adecuado del genoma. Se desconocen los riesgos a largo plazo de esta forma de terapia génica ex vivo, entre ellos, el de una mutagénesis cancerosa que puede dar lugar al desarrollo de una leucemia.
Al mismo tiempo, se está llevando a cabo un estudio clínico en el hospital Bicêtre que consiste en inyectar el gen normal de la enzima (insertado en un vector viral) directamente en el cerebro de los pacientes (NCT01801709). Es una terapia génica in vivo. Con este método, no se requiere una extracción y el gen fármaco entra en las células cerebrales del paciente. Si resulta eficaz, esta técnica permitiría evitar los riesgos asociados a la terapia génica ex vivo. De hecho, el vector viral utilizado permite que el gen terapéutico se inserte en las células del cerebro pero no en el genoma de las células. Este enfoque también tiene sus propios riesgos: el riesgo de hematoma en los puntos de inyección intracerebral del vector.
• El reemplazo enzimático
Un enfoque alternativo consiste en inyectar la proteína de la enzima directamente en el líquido cefalorraquídeo, desde donde podría incorporarse a las células cerebrales y unirse a los lisosomas de estas células para activarse. Con este enfoque terapéutico, no es el gen sino la enzima la que se inyecta, lo que permite una acción rápida pero transitoria. De hecho, la proteína se elimina rápidamente y se pierde con el tiempo, por lo cual es necesario repetir las inyecciones. Se está llevando a cabo un estudio clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de este procedimiento (NCT01510028). Las inyecciones se aplican cada dos semanas mediante un catéter implantado en la región lumbar del espacio subdural alrededor de la médula espinal donde se encuentra el líquido cefalorraquídeo, durante 38 semanas. Los primeros resultados no se esperan antes de 2018.
Actualmente, el tratamiento de la MLD es un tratamiento sintomático de apoyo. Siempre es posible ofrecer una solución para aumentar el bienestar del paciente, y todas las personas que participan en la atención médica, el cuerpo médico y los parientes deben colaborar para identificar los obstáculos y proponer soluciones.
La leucodistrofia metacromática sigue siendo una enfermedad muy grave, salvo en casos poco comunes en los que se puede realizar un trasplante de médula en una etapa temprana en las formas juveniles tardías o adultas. La terapia génica puede ofrecer una alternativa a largo plazo para los pacientes con leucodistrofia metacromática que no pueden recibir un trasplante de médula ósea. En esta batalla contra el tiempo, se podría considerar una combinación de tratamientos eficaces a corto plazo (reemplazo enzimático) y a largo plazo (terapia génica) para tratar incluso a los niños más pequeños que desarrollan la enfermedad. Sin embargo, en todos los casos, estos tratamientos solo pueden ser eficaces en las primeras etapas de la enfermedad o, más aun, cuando los pacientes todavía son asintomáticos.
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