L'adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (ALD) è una malattia genetica diffusa a livello mondiale, rara e grave, appartenente alla famiglia delle leucodistrofie. Tuttavia, avendo un’incidenza di 1 caso ogni 17.000 nascite, risulta la leucodistrofia più frequente È una malattia metabolica che colpisce non solo il cervello, il midollo spinale e i nervi periferici, ma anche la corteccia delle ghiandole surrenali (e i testicoli), infatti una parte del suo nome, "adreno-", si riferisce ad esse.
L'adrenoleucodistrofia può comparire nell'infanzia, nell'adolescenza o nell'età adulta e presentarsi in molte manifestazioni cliniche di diversa gravità:
- il più delle volte sotto forma di una malattia lentamente progressiva del midollo spinale e, in misura minore, dei nervi periferici negli uomini e nelle donne: è l'adrenomieloneuropatia (AMN) che aggrava la prognosi funzionale motoria degli arti inferiori.
- più raramente, sotto forma di malattia cerebrale rapidamente progressiva (ALD cerebrale) nei ragazzi e negli uomini adulti, che, in assenza di un trapianto di midollo osseo, comporta spesso un esito fatale.
Il gene la cui mutazione è responsabile della ALD è il gene ABCD1 che si trova sul cromosoma sessuale X (localizzato in Xq28). I maschi, avendo una sola copia del cromosoma X, hanno quindi una sola copia del gene ABCD1 e subiranno sempre gli effetti dalla mutazione, se presente. Le donne hanno due copie del cromosoma X e quindi due copie del gene ABCD1 (una proveniente dalla madre e una dal padre). Ma solo uno dei cromosomi X, e quindi un solo gene ABCD1, è funzionale nelle cellule dei diversi organi, e in proporzioni variabili. Ad esempio nel midollo spinale, una donna portatrice eterozigote può avere l'80% delle cellule che esprimono il normale gene ABCD1 o, al contrario, il 75% delle cellule che esprimono il gene ABCD1 mutato. Le donne eterozigote hanno sempre almeno il 10-20% delle cellule di un certo organo che esprimono il normale gene ABCD1 . Questo probabilmente spiega perché le donne eterozigote non sviluppano mai danni cerebrali e anche perché non tutte le donne sviluppano sintomi di AMN in età adulta.
Figura 1: la trasmissione genetica. Se la madre è portatrice di una mutazione nel gene ABCD1 (lato sinistro della figura), per ogni figlia c'è una possibilità su due che lei sia portatrice della mutazione responsabile della malattia. Per ogni figlio, c'è una possibilità su due che sia portatore della mutazione e che sviluppi la malattia. Se il padre è malato (lato destro), tutti i suoi figli non saranno affetti dalla malattia e tutte le sue figlie saranno portatrici della mutazione responsabile della malattia.
Il perossisoma
L'adrenoleucodistrofia è una malattia perossisomiale, ovvero causata dalla disfunzione dei perossisomi, che sono piccole strutture presenti in tutte le cellule. I perossisomi sono responsabili della degradazione degli acidi grassi a catena molto lunga (o VLCFA in inglese). Il gene ABCD1 è stato identificato nel 1993 dai team dei professori Aubourg e Mandel. Questo gene codifica la proteina ABCD1 (o ALDP), un trasportatore che permette l'ingresso di acidi grassi a catena molto lunga nei perossisomi dove vengono poi degradati.
Nell'adrenoleucodistrofia, la mutazione del gene ABCD1 provoca una disfunzione di questo trasporto e non permette agli acidi grassi a catena molto lunga di entrare nel perossisoma per essere distrutti mediante ossidazione. Ecco perché si accumulano in ogni cellula del corpo e nel sangue. È ora noto, tuttavia, che una mutazione nel gene ABCD1 può causare un’anomalia nella funzione di alcune cellule senza che ciò sia dovuto all'accumulo di VLCFA.
L'accumulo degli acidi grassi a catena molto lunga
In condizioni sperimentali in coltura cellulare, gli acidi grassi a catena molto lunga sembrano essere tossici per gli oligodendrociti, le cellule che producono la mielina. Il loro accumulo porta alla morte cellulare. Tale accumulo disturba l'omeostasi del calcio e porta a disfunzioni dei mitocondri e alla produzione di specie reattive dell'ossigeno. Quando gli oligodendrociti muoiono, il mantenimento delle guaine mieliniche (che in realtà sono estensioni delle membrane degli oligodendrociti avvolte intorno agli assoni) viene alterato, il che può portare alla loro distruzione, come avviene nelle forme cerebrali di ALD. Nell’AMN, l'accumulo di VLCFA negli oligodendrociti del midollo spinale non porta però alla morte degli oligodendrociti, ma a una disfunzione degli assoni senza una demielinizzazione significativa. Man mano che i VLCFA si accumulano nella cellula, gli acidi grassi a catena lunga più corti (a 18, 20 o 22 atomi di carbonio) sono accessibili alle molecole responsabili del loro allungamento, aumentando ulteriormente la quantità di VLCFA. È un circolo vizioso.
Alla nascita, i maschi e le femmine non presentano sintomi e l’espressione clinica successiva è imprevedibile. D'altra parte, tutti i pazienti maschi adulti portatori di una mutazione nel gene ABCD1 finiscono per sviluppare i sintomi dell'AMN prima dei 55 anni, se non hanno sviluppato una forma cerebrale durante l'infanzia. Come precedentemente indicato, le ragazze o le donne portatrici eterozigote non sviluppano mai dei danni cerebrali. Tuttavia, è ormai noto che l'80% di esse finisce per sviluppare dei sintomi dell'AMN al raggiungimento dei 60 anni di età.
Non esiste alcuna correlazione tra il genotipo (il tipo di mutazione nel gene ABCD1) dei pazienti e l'insorgenza dei sintomi. In altre parole, all'interno di una stessa famiglia i ragazzi o gli uomini adulti (ad esempio fratelli, zio e nipote) possono sviluppare manifestazioni diverse della malattia. Da una famiglia all'altra, anche se la mutazione del gene ABCD1 è identica nelle 2 famiglie, i pazienti affetti possono presentare manifestazioni diverse della malattia. Sebbene non siano ancora stati identificati con precisione, vi sono dei fattori esterni che sembrano essere responsabili dell'innesco del processo infiammatorio nel cervello. Ad esempio, una lesione cerebrale traumatica o anche un ictus seppure lieve, possono innescare la demielinizzazione cerebrale in pazienti che presentano solo sintomi di AMN o addirittura che non presentano alcun segno della malattia. I fattori genetici specifici di ciascun paziente, e diversi dalla mutazione del gene ABCD1, spiegano anche una resistenza allo sviluppo della forma più grave di ALD (forma cerebrale demielinizzante) o la comparsa dei primi segni di AMN in età più avanzata o in una forma meno grave.
La forma dell’ALD cerebrale
Sebbene tutti i bambini affetti da ALD nascano senza sintomi, la forma cerebrale di ALD si presenta più spesso tra i 5 e i 12 anni, ma mai prima dei 4 anni. Le lesioni della demielinizzazione compaiono per la prima volta sulle immagini della risonanza magnetica cerebrale e inizialmente progrediscono lentamente per diversi mesi o addirittura anni senza alcun sintomo identificabile. Ed è solo in una seconda fase che i segni clinici appaiono simultaneamente in connessione con una progressione significativa e rapida delle lesioni da demielinizzazione cerebrale. Senza un trapianto di midollo osseo, e dopo un grave deterioramento motorio e intellettuale, le condizioni dei bambini possono stabilizzarsi per anni o addirittura decenni. Molti, però, soprattutto i più giovani, possono morire per complicanze secondarie, molto spesso di tipo respiratorio.
I sintomi clinici dipendono dalla localizzazione delle lesioni demielinizzanti. In generale, la malattia progredisce ancora più rapidamente nel caso in cui si presenti precocemente. I sintomi iniziali più frequentemente osservati sono: difficoltà a scuola, problemi di attenzione, difficoltà a orientarsi nello spazio, difficoltà nell’espressione grafica (disegno, scrittura), difficoltà a vestirsi (disprassia), difficoltà a comprendere(questi ragazzi spesso ripetono le cose come se non sentissero), attacchi d'ansia dovuti al fatto che vedono meno bene, capiscono meno bene e non ne comprendono il motivo.
Negli adulti, almeno il 65% degli uomini di età compresa tra i 20 e i 55 anni sviluppa anche una forma cerebrale visibile sulla risonanza magnetica cerebrale. Nella metà dei casi, questo danno cerebrale si stabilizza spontaneamente con poche conseguenze motorie o intellettuali e i pazienti possono condurre una vita normale (a meno che non abbiano anche segni di AMN, cosa che si verifica quasi sempre). Nell'altra metà dei casi, l'evoluzione delle forme cerebrali dell'uomo adulto è identica alle forme cerebrali del ragazzo, il periodo iniziale di lento peggioramento delle funzioni intellettuali, visive e uditive è comunque più lungo che nei ragazzi. Tutti gli uomini adulti che presentano un danno cerebrale demielinizzante mostrano anche segni di lesioni del midollo spinale.
Alcune forme cerebrali non progrediscono immediatamente ad uno stadio infiammatorio (meno del 5%). Si tratta di forme cerebrali croniche in cui le lesioni demielinizzanti si evolvono molto lentamente. Questi pazienti possono essere stabili per diversi decenni. Questi pazienti non sviluppano disturbi visivi o motori, tranne nei casi in cui l'adrenomieloneuropatia si presenti in età adulta. Tuttavia, presentano significativi deficit intellettivi che complicano il loro adattamento a una normale vita scolastica o professionale.
Non vi sono descrizioni di forme cerebrali nelle donne.
L’adrenomieloneuropatia
I primi sintomi dell'adrenomieloneuropatia possono comparire negli uomini di età compresa tra i 20 e i 30 anni. Molto spesso, comprendono difficoltà a correre, a camminare a lungo, su terreni accidentati. La disabilità motoria progredisce lentamente nel corso dei decenni. L'adrenomieloneuropatia è caratterizzata da paraparesi spastica (deficit motorio degli arti inferiori che comprende rigidità) associata a disturbi dell'equilibrio (atassia sensibile), difficoltà ad urinare. L'insufficienza surrenale, clinica o semplicemente biologica, è molto comune negli uomini.
Le donne portatrici della mutazione sviluppano anch’esse i sintomi dell'adrenomieloneuropatia. L'età di insorgenza è più tardiva, tra i 40 e i 50 anni. I sintomi iniziali sono gli stessi degli uomini, ma le donne sono più spesso affette da disturbi dell'equilibrio che dalla rigidità delle gambe e presentano più spesso dolori neurogeni (sensazione di una scossa elettrica, bruciore...) nelle gambe. Anche le difficoltà a urinare sono più frequenti e gravi e talvolta associate a difficoltà nel controllo dello sfintere anale.
I sintomi della neuropatia periferica sono rari sia negli uomini che nelle donne eterozigote.
La AMN di solito si evolve lentamente nel corso di decenni con periodi di apparente stabilizzazione che possono durare anni. Gli arti superiori non vengono mai colpiti. Le funzioni intellettuali non vengono interessate.
L’insufficienza surrenalica (malattia di Addison)
Circa il 70% dei pazienti maschi con adrenoleucodistrofia finiscono per sviluppare un’insufficienza surrenalica ad un certo punto della loro vita. Può precedere gli altri sintomi neurologici dell'adrenoleucodistrofia (a volte di decenni) o manifestarsi contemporaneamente.
Può essere rilevata a partire dall'età di 3-4 anni grazie a una più marcata pigmentazione marrone su viso, collo e dorso delle mani, cicatrici o pieghe di flessione delle dita, aumento della stanchezza, problemi digestivi, nausea o mancanza di appetito. L'insufficienza surrenalica dovrebbe essere un segnale l’allarme di una possibile adrenoleucodistrofia.
Nelle donne portatrici che presentano sintomi di adrenomieloneuropatia, è molto raro trovare anche l'insufficienza surrenalica.
L’insufficienza testicolare
Gli uomini portatori della mutazione presentano spesso segni biologici di insufficienza testicolare senza segni clinici. Gli uomini possono presentare disfunzione erettile a causa di danni al midollo spinale. Molto raramente, è dovuta all’insufficienza ormonale testicolare, che causa ad una diminuzione del testosterone e quindi della libido. Le donne portatrici non presentano alcuna anomalia della funzione ovarica.
L'adrenoleucodistrofia viene determinata a fronte di un quadro clinico neurologico o endocrino e delle anomalie della sostanza bianca rilevate tramite risonanza magnetica cerebrale, quando presenti. Viene diagnosticata misurando la concentrazione degli acidi grassi a catena molto lunga nel plasma. Vengono misurati tre valori: il livello di acidi grassi saturi a 26 atomi di carbonio, il rapporto tra i livelli di acidi grassi saturi a 24 e 22 atomi di carbonio, e il rapporto tra i livelli di acidi grassi saturi a 26 e 22 atomi di carbonio.
Questa diagnosi è assolutamente affidabile negli uomini. Nelle donne eterozigote la diagnosi è falsamente negativa nel 20% dei casi. È essenziale effettuare un'analisi genetica (identificazione della mutazione del gene ABCD1) per confermare o confutare la diagnosi.
I cambiamenti biochimici (aumento della concentrazione di acidi grassi a catena molto lunga nel plasma) si verificano prima dei primi sintomi, consentendo il depistaggio (o “screening”) dell'adrenoleucodistrofia nei ragazzi e nelle bambine neonate.
Lo screening in ogni famiglia consente di identificare i ragazzi che sono ancora asintomatici a livello neurologico e di proporre un trapianto di midollo osseo in una fase precoce della malattia, qualora essi sviluppino una forma cerebrale. A tal fine, va eseguita una risonanza magnetica cerebrale ogni 6 mesi a partire dai 4 anni fino ai 12 anni, poi una volta all'anno fino ai 50 anni. Ciò permetterà inoltre di identificare i maschi adulti che iniziano a sviluppare una forma cerebrale, non presentando ancora sintomi evidenti di AMN, ma consentirà anche di identificare i pazienti maschi affetti da ALD, che soffrono di insufficienza surrenalica la quale, se non diagnosticata e trattata in tempo, può diventare molto grave e talvolta fatale.
Questo screening familiare è anche essenziale per identificare tutte le donne a rischio di essere portatrici (eterozigote) della mutazione e informarle del rischio per i loro futuri figli e dei metodi di diagnosi prenatale. Questo vale anche per gli uomini con partner in età fertile, ma che non hanno ancora sviluppato la malattia (negli uomini i primi segni di NMA possono a volte comparire dopo i 45-50 anni di età).
Questo screening si basa sul dosaggio del VLCFA negli uomini e sulla ricerca della mutazione del gene ABCD1 nelle donne.
L'adrenoleucodistrofia può anche essere depistata già a 3 giorni di vita in tutti i neonati tramite un campione di sangue posto su un filtro assorbente (prelievo di Guthrie). Programmi di screening di routine per l’ALD sono stati attivati negli Stati Uniti e presto lo saranno anche nei Paesi Bassi. Nonostante sia oggi tecnicamente possibile, in Francia lo screening neonatale per l'adrenoleucodistrofia non viene ancora praticato.
• Trapianto allogenico del midollo osseo
Il trapianto allogenico del midollo osseo può essere proposto quale trattamento delle forme cerebrali precoci della malattia. È l'unico trattamento che, se eseguito all'inizio della malattia (in pratica quando i pazienti non presentano alcun sintomo), stabilizza le lesioni cerebrali della demielinizzazione. In uno stadio avanzato o tardivo della malattia un trapianto di midollo osseo è inefficace e può persino essere dannoso. Il trapianto è possibile solo se viene trovato un donatore compatibile (midollo o sangue cordonale) (vedere il numero precedente di ELA INFO). Il trapianto di midollo osseo presenta la stessa efficacia sia negli uomini adulti che nei ragazzi. Nei maschi, qualora il donatore non sia un fratello o una sorella non affetti dalla malattia, il rischio di mortalità a causa di complicanze da trapianto (rigetto, reazione del trapianto contro l’ospite) è di circa il 12-13% . Per gli uomini il rischio di mortalità per complicanze da trapianto è molto più alto: circa il 35%, soprattutto a causa di complicanze batteriche fatali che non si osservano nei bambini.
• Terapia genica
La terapia genica è un trattamento ancora in fase di sperimentazione terapeutica che si basa sull'autotrapianto di cellule staminali del midollo osseo prelevate da pazienti e riparate in laboratorio utilizzando un vettore virale di terapia genica. I primi studi (4 pazienti in un primo studio di fase I/II e 17 pazienti in un secondo studio di fase II/III) indicano un'ottima efficacia della terapia genica, paragonabile a quella del trapianto di midollo osseo, senza alcuna complicanza. Se i risultati dello studio di Fase I/II saranno confermati, la terapia genica potrebbe essere offerta in tempi relativamente brevi ai ragazzi in uno stadio precoce della loro malattia cerebrale per i quali non sia disponibile un donatore compatibile imparentato con lui (fratelli o sorelle non affetti dalla malattia). La terapia genica sarà anche offerta in una seconda fase agli uomini adulti che presentano una forma cerebrale progressiva potenzialmente grave;
Figura 3: Evoluzione e trattamenti. Alla nascita, le persone con ALD non presentano sintomi clinici. Gli acidi grassi a catena molto lunga possono essere depistati nei primi 3 giorni di vita. Fino dalla comparsa dei primi sintomi della forma cerebrale della malattia, può essere proposto un trapianto di midollo osseo. Qualora non fosse disponibile un donatore compatibile imparentato con il paziente (fratelli o sorelle non affetti dalla malattia), può essere presa in considerazione la terapia genica. In qualsiasi momento è possibile intervenire sia con un approccio sintomatico dei pazienti che con terapie ormonali sostitutive. Possono anche essere proposti interventi di sostegno psicologico e trattamenti palliativi.
• Trattamento dell'adrenomieloneuropatia
Il trattamento dell'adrenomieloneuropatia si basa su una gestione sintomatica dei pazienti: riabilitazione motoria attiva e passiva, trattamento dei disturbi urinari, della spasticità, dei dolori agli arti inferiori, della disfunzione erettile. Il mantenimento di una regolare attività di deambulazione bisettimanale rimane il "trattamento" più efficace per l’AMN. Già questa sola attività migliora significativamente il deficit motorio degli arti inferiori
• Trattamento dell'insufficienza surrenale
Il trattamento dell'insufficienza surrenale è possibile attraverso una terapia ormonale sostitutiva per i corticosteroidi surrenali (prescrizione di idrocortisone o anche di fludrocortisone). Questo trattamento estremamente semplice, per via orale e quotidiano, è indispensabile e non deve mai essere interrotto.
• Trattamento delle forme cerebrali a uno stadio avanzato
Possono essere offerti dei trattamenti palliativi. Sono di fondamentale importanza per migliorare la qualità della vita dei bambini e degli adulti colpiti: controllo del dolore, della spasticità, trattamento delle complicanze ortopediche e alimentazione tramite sondino gastrico per consentire un adeguato apporto nutrizionale.
Nonostante da oltre 30 anni siano stati intrapresi numerosi tentativi, nessun trattamento ha dimostrato di essere in grado di stabilizzare una forma cerebrale avanzata di ALD.
• Sostegno psicologico
Il sostegno psicologico deve accompagnare non solo i pazienti, ma anche i fratelli e le sorelle, i loro genitori, i coniugi e spesso diversi membri della stessa famiglia.
• Gestione quotidiana della malattia
Il supporto fisioterapico e la gestione delle complicanze urologiche possono essere proposti al fine di gestire i disturbi legati all'adrenomieloneuropatia, in modo da permettere il mantenimento di un livello adeguato di qualità della vita, sia personale che professionale.
Esistono ancora diverse zone grigie per quanto riguarda l’ALD, sia in termini di comprensione di alcuni meccanismi (ad esempio non sappiamo perché i 2/3 dei pazienti maschi sviluppano danni cerebrali sia nell'infanzia che nell'età adulta e gli altri no...) che dal punto di vista del trattamento delle forme cerebrali avanzate.
Una migliore conoscenza della malattia ha consentito di sviluppare un test che potrebbe identificare tutti i neonati maschi, permettendo loro di essere seguiti da subito e di offrire loro un trattamento che oggi sappiamo essere efficace solo se effettuato in una fase precoce. Questo screening neonatale che non viene effettuato in Francia rappresenta una nuova battaglia per ELA. Il test consentirebbe di eradicare le forme cerebrali avanzate per le quali oggi non c'è ancora nulla che si possa fare.
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