Adrenoleukodystrophie

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine seltene und schwere genetische Störung der Leukodystrophie-Familie, die weltweit verbreitet ist. Mit einer Inzidenz von 1 pro 17.000 Geburten ist sie jedoch die häufigste Leukodystrophienart. Es handelt sich um eine Stoffwechselerkrankung, die nicht nur das Gehirn, das Rückenmark und die peripheren Nerven, sondern auch die Nebennierenrinde (und die Hoden) betrifft, worauf sich ein Teil des Namens „Adreno“ bezieht.

Die Adrenoleukodystrophie kann in der Kindheit, der Jugend oder im Erwachsenenalter beginnen und in vielen klinischen Formen von unterschiedlichem Schweregrad auftreten:
-    Meist in Form einer langsam fortschreitenden Erkrankung des Rückenmarks und, in geringerem Maße, der peripheren Nerven bei Männern und Frauen: Es ist die Adrenomyeloneuropathie (AMN), die die motorische Funktionsprognose der unteren Gliedmaßen beeinträchtigt.
-    Seltener in Form einer rasch fortschreitenden Hirnerkrankung (zerebrale ALD) bei erwachsenen Jungen und Männern, die ohne Knochenmarktransplantation meist tödlich verläuft.

1. Genetische Mutation

Das Gen, dessen Mutation für ALD verantwortlich ist, ist das ABCD1-Gen, das auf dem Geschlechtschromosom X (bei Xq28) liegt. Männer, die nur eine Kopie des X-Chromosoms besitzen, haben daher auch nur eine Kopie des ABCD1-Gens und sind, falls vorhanden, immer von der Mutation betroffen. Frauen haben zwei Kopien des X-Chromosoms und damit zwei Kopien des ABCD1-Gens (eine von der Mutter und eine vom Vater). Aber nur eines der X-Chromosomen und damit nur ein ABCD1-Gen ist in den Zellen der verschiedenen Organe in unterschiedlichen Proportionen funktionsfähig. Im Rückenmark beispielsweise kann eine heterozygote Dirigentin 80 % der Zellen haben, die das normale ABCD1-Gen exprimieren, oder umgekehrt 75 % der Zellen, die das mutierte ABCD1-Gen exprimieren. Heterozygote Frauen haben immer mindestens 10–20 % der Zellen in einem bestimmten Organ, die das normale ABCD1-Gen exprimieren. Dies erklärt wahrscheinlich, warum heterozygote Frauen nie einen Hirnschaden entwickeln und auch, warum nicht alle Frauen im Erwachsenenalter AMN -Symptome entwickeln.

Abbildung 1: Gentransfer Wenn die Mutter eine Mutation im ABCD1-Gen (linke Seite der Abbildung) trägt, besteht für jede Tochter eine Chance von eins zu zwei, dass sie die für die Krankheit verantwortliche Mutation trägt. Bei jedem Sohn besteht eine Chance von eins zu zwei, dass er die Mutation trägt und die Krankheit entwickelt. Wenn der Vater krank ist (rechte Seite), sind alle seine Söhne frei von der Krankheit und alle seine Töchter tragen die für die Krankheit verantwortliche Mutation.

2. Krankheits-Mechanismus (vereinfacht)

Das Peroxisom

Die Adrenoleukodystrophie ist eine peroxisomale Erkrankung, d. h. sie resultiert aus der Fehlfunktion der Peroxisomen, die kleine Strukturen sind, die in allen Zellen vorhanden sind. Peroxisomen sind für den Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFAs) verantwortlich. Das ABCD1-Gen wurde 1993 von den Teams von Prof. Aubourg und Prof. Mandel identifiziert. Es kodiert für das ABCD1- (oder ALDP-) Protein, einen Transporter, der den Eintritt von sehr langkettigen Fettsäuren in Peroxisomen ermöglicht, wo sie dann abgebaut werden.
Bei der Adrenoleukodystrophie führt die Mutation des ABCD1-Gens zu einer Störung dieses Transports und lässt nicht zu, dass sehr langkettige Fettsäuren in das Peroxisom gelangen und durch Oxidation zerstört werden. Deshalb sammeln sie sich in jeder Zelle des Körpers und im Blut an. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass eine Mutation im ABCD1-Gen in einigen Zellen eine abnorme Zellfunktion verursachen kann, ohne dass dies auf die Anreicherung von VLCFAs zurückzuführen ist.

                  

 

Die Anreicherung von sehr langkettigen Fettsäuren

Unter experimentellen Bedingungen in Zellkultur scheinen sehr langkettige Fettsäuren für Oligodendrozyten, die Zellen, die das Myelin bilden, giftig zu sein. Ihre Anreicherung führt zum Zelltod. Sie stört die Kalzium-Homöostase und führt zu einer Funktionsstörung der Mitochondrien und der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies. Wenn Oligodendrozyten absterben, wird die Erhaltung der Myelinhüllen (die eigentlich Verlängerungen der Oligodendrozytenmembranen sind, die um Axone gewickelt sind) verändert, was zu ihrer Zerstörung führen kann, wie es bei den zerebralen Formen der ALD der Fall ist. Bei NMA führt die Anreicherung von VLCFAs in den Oligodendrozyten des Rückenmarks jedoch nicht zum Absterben der Oligodendrozyten, sondern zu einer axonalen Dysfunktion ohne signifikante Demyelinisierung. Wenn sich die VLCFAs in der Zelle anreichern, stehen den für ihre Verlängerung verantwortlichen Molekülen kürzere langkettige Fettsäuren (18; 20 oder 22 Kohlenstoffe) zur Verfügung, wodurch die Menge der VLCFAs weiter erhöht wird. Es ist ein Teufelskreis.

3. Klinischer Ausdruck

Bei der Geburt sind Jungen oder Mädchen symptomfrei und der spätere klinische Ausdruck ist nicht vorhersehbar. Andererseits entwickeln alle erwachsenen männlichen Patienten mit einer ABCD1-Genmutation schließlich vor dem 55. Lebensjahr Symptome einer AMN, wenn sie in der Kindheit keine zerebrale Form entwickelt haben. Wie bereits erwähnt, entwickeln heterozygote Trägerinnen niemals einen Hirnschaden. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass 80 % von ihnen bis zum Alter von 60 Jahren schließlich Symptome von NMA entwickeln.

Es gibt keine Korrelation zwischen dem Genotyp (der Art der Mutation im ABCD1-Gen) der Patienten und dem Auftreten von Symptomen. Mit anderen Worten, innerhalb derselben Familie können Jungen oder erwachsene Männer (z. B. Brüder, Onkelneffe) unterschiedliche Erscheinungsformen der Krankheit entwickeln. Selbst wenn die Mutation des ABCD1-Gens in beiden Familien identisch ist, können Patienten mit der Krankheit unterschiedliche Manifestationen der Krankheit aufweisen. Obwohl noch nicht genau identifiziert, scheinen externe Faktoren für die Auslösung des zerebralen Entzündungsprozesses verantwortlich zu sein. Zum Beispiel kann selbst eine leichte traumatische Hirnverletzung oder ein Schlaganfall bei Patienten, die nur Symptome von NMA oder sogar noch keine Anzeichen der Krankheit aufweisen, eine zerebrale Demyelinisierung auslösen. Genetische Faktoren, die für jeden Patienten spezifisch sind und sich von der ABCD1-Genmutationunterscheiden, erklären auch die Resistenz gegen die Entwicklung der schwersten Form von ALD (demyelinisierende zerebrale Form) oder das Auftreten der ersten Anzeichen von AMN in einem späteren Alter oder in einer weniger schweren Form.

Die zerebrale ALD-Form

Obwohl alle Jungen mit ALD ohne Symptome geboren werden, tritt die zerebrale Form der ALD am häufigsten zwischen dem 5. und 12. Lebensjahr auf, nie vor dem 4. Demyelinisierungsläsionen erscheinen zunächst auf den MRT-Bildern des Gehirns und schreiten zunächst langsam über mehrere Monate oder sogar Jahre ohne erkennbare Symptome fort. Und erst in einem zweiten Stadium treten gleichzeitig klinische Anzeichen im Zusammenhang mit einer signifikanten und schnellen Progression der zerebralen Demyelinisierungsläsionen auf. Ohne eine Knochenmarktransplantation und nach größeren motorischen und intellektuellen Verschlechterungen kann sich der Zustand der Kinder über Jahre oder sogar Jahrzehnte stabilisieren. Viele, vor allem die Jüngsten, können jedoch an sekundären Komplikationen, meist Atemwegserkrankungen, sterben.

Die klinischen Symptome hängen von der Lokalisation der demyelinisierenden Läsionen ab. Im Allgemeinen gilt: Je früher die Krankheit beginnt, desto schneller schreitet sie voran. Die am häufigsten beobachteten Anfangssymptome sind: Schwierigkeiten in der Schule, Aufmerksamkeitsprobleme, Schwierigkeiten, sich im Raum zurechtzufinden, Schwierigkeiten mit grafischem Gestalten (Zeichnen, Schreiben), Schwierigkeiten beim Anziehen (Dyspraxie), Schwierigkeiten beim Verstehen (diese Jungen wiederholen oft Dinge, als ob sie nicht hören würden), Angstattacken aufgrund der Tatsache, dass sie weniger gut sehen, weniger gut verstehen und nicht verstehen, warum.

Bei Erwachsenen entwickeln mindestens 65% der Männer zwischen 20 und 55 Jahren ebenfalls eine im Gehirn-MRT sichtbare zerebrale Form. In der Hälfte der Fälle stabilisiert sich diese Hirnschädigung spontan mit geringen motorischen oder intellektuellen Konsequenzen und die Patienten können ein normales Leben führen (es sei denn, sie haben auch Anzeichen von NSA, was fast immer der Fall ist). In der anderen Hälfte der Fälle ist die Entwicklung der erwachsenen männlichen Hirnformen identisch mit den zerebralen Formen des Jungen, obwohl die anfängliche Periode der langsamen Verschlechterung der intellektuellen, visuellen und auditiven Funktionen länger als bei Jungen ist. Alle erwachsenen Männer mit demyelinisierendem Hirnschaden zeigen ebenfalls Anzeichen einer Beteiligung des Rückenmarks.

Einige zerebralen Formen gehen nicht sofort in ein entzündliches Stadium über (weniger als 5 %). Dies sind chronische zerebralen Formen, bei denen sich demyelinisierende Läsionen sehr langsam entwickeln. Diese Patienten können über mehrere Jahrzehnte stabil sein. Diese Patienten entwickeln keine visuellen oder motorischen Störungen, es sei denn, die Adrenomyeloneuropathie entwickelt sich im Erwachsenenalter. Sie haben jedoch erhebliche intellektuelle Defizite, die es ihnen schwer machen, sich an ein normales Schul- oder Berufsleben anzupassen.

Die zerebralen Formen werden bei Frauen nicht beschrieben.

Adrenomyeloneuropathie

Die ersten Symptome der Adrenomyeloneuropathie können bei Männern im Alter zwischen 20 und 30 Jahren auftreten. Meistens handelt es sich um Schwierigkeiten beim Laufen, bei langen Fußmärschen und in unwegsamem Gelände. Motorische Behinderung schreitet über Jahrzehnte langsam voran. Die Adrenomyeloneuropathie ist gekennzeichnet durch spastische Paraparese (motorisches Defizit der unteren Gliedmaßen mit Steifheit), verbunden mit Gleichgewichtsstörungen (sensible Ataxie), Schwierigkeiten beim Wasserlassen. Nebennierenrindeninsuffizienz, klinisch oder einfach nur biologisch, ist bei Männern sehr häufig.

Frauen mit der Mutation entwickeln auch die Symptome der Adrenomyeloneuropathie. Das Eintrittsalter liegt später, zwischen 40 und 50 Jahren. Die Anfangssymptome sind die gleichen wie bei Männern, aber Frauen werden häufiger durch Gleichgewichtsprobleme als durch Steifheit in den Beinen gestört und haben häufiger neurogene Schmerzen (z. B. elektrischer Strom, Quetschungen …) in den Beinen. Auch Harnprobleme sind häufiger und schwerer und manchmal mit Schwierigkeiten bei der Kontrolle des Afterschließmuskels verbunden.

Symptome der peripheren Neuropathie sind sowohl bei heterozygoten Männern als auch bei Frauen selten.

NMA entwickelt sich in der Regel langsam über Jahrzehnte hinweg, mit Perioden scheinbarer Stabilisierung, die Jahre dauern können. Die oberen Gliedmaßen sind nie betroffen. Geistige Funktionen sind nicht betroffen.

Nebennierenrinden-Insuffizienz (Addison-Krankheit)

Ungefähr 70 % der männlichen Patienten mit Adrenoleukodystrophie entwickeln irgendwann in ihrem Leben eine Nebenniereninsuffizienz. Sie kann den anderen neurologischen Symptomen der Adrenoleukodystrophie vorausgehen (manchmal jahrzehntelang) oder gleichzeitig auftreten.

Sie lässt sich ab dem Alter von 3–4 Jahren an einer stärkeren Braunpigmentierung im Gesicht, am Hals und auf den Handrücken, an Narben oder Beugefalten der Finger, an erhöhter Müdigkeit, Verdauungsstörungen, Übelkeit oder Appetitlosigkeit erkennen. Eine Nebenniereninsuffizienz sollte ein Warnzeichen für eine mögliche Adrenoleukodystrophie sein.

Bei Trägerinnen mit Symptomen einer Adrenomyeloneuropathie ist eine Nebenniereninsuffizienz sehr selten.

Hodeninsuffizienz

Männer mit der Mutation haben oft biologische Anzeichen einer Hodeninsuffizienz ohne klinische Anzeichen. Bei Männern kann es aufgrund einer Schädigung des Rückenmarks zu einer erektilen Dysfunktion kommen. Sehr selten sind sie auf eine hormonelle Hodeninsuffizienz zurückzuführen, die zu einer Abnahme des Testosterons und damit der Libido führt. Weibliche Trägerinnen haben keine Anomalien in der Eierstockfunktion.

4. Krankheitsdiagnose

Die Adrenoleukodystrophie wird vor dem neurologischen oder endokrinen Krankheitsbild evoziert und die Anomalien der weißen Substanz auf dem Gehirn-MRT, falls vorhanden. Die Diagnose wird durch die Messung der Konzentration sehr langkettiger Fettsäuren im Plasma gestellt. Es werden drei Werte gemessen: der Gehalt an gesättigten Fettsäuren mit 26 Kohlenstoffatomen, das Verhältnis zwischen den Gehalten an gesättigten Fettsäuren mit 24 und 22 Kohlenstoffatomen und das Verhältnis zwischen den Gehalten an gesättigten Fettsäuren mit 26 und 22 Kohlenstoffatomen.

Diese Diagnose ist bei Männern völlig zuverlässig. Bei heterozygoten Frauen ist die Diagnose in 20 % der Fälle falsch negativ. Eine genetische Analyse (Identifizierung der ABCD1-Genmutation) ist unerlässlich, um die Diagnose zu bestätigen oder auszuschließen.

5. Krankheits-Screening in jeder Familie und genetische Beratung 

Das Screening in jeder Familie identifiziert Jungen, die noch neurologisch asymptomatisch sind, und bietet eine Knochenmarkstransplantation in einem frühen Stadium der Krankheit an, wenn sie eine zerebrale Form entwickeln. Zu diesem Zweck muss ab dem 4. bis zum 12. Lebensjahr alle 6 Monate ein zerebrales MRT durchgeführt werden, danach bis zum 50. Lebensjahr. Es ermöglicht auch die Identifizierung von erwachsenen Männern, die beginnen, eine zerebrale Form zu entwickeln, die noch keine offensichtlichen Symptome der AMN zeigen, aber auch die Identifizierung von ALD-Patienten, die an einer Nebenniereninsuffizienz leiden, die, wenn sie nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, sehr schwerwiegend und manchmal tödlich sein kann.

Dieses Familienscreening ist auch unerlässlich, um alle Frauen zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, dass sie die Mutation tragen (Heterozygoten), und um sie über das Risiko für ihre zukünftigen Kinder und die Modalitäten der pränatalen Diagnose zu informieren. Dies gilt auch für Männer mit Mädchen im gebärfähigen Alter, wobei die Männer noch nicht an der Krankheit erkrankt sind (die ersten Anzeichen von NMA können bei Männern manchmal erst nach dem Alter von 45–50 Jahren auftreten).

Dieses Screening basiert auf der Bestimmung von VLCFAs bei Männern und der Suche nach der ABCD1-Genmutation bei Frauen.

6. Neugeborenen-Screening

Adrenoleukodystrophie kann auch bei allen Neugeborenen bereits nach 3 Lebenstagen aus einer Blutprobe (Guthrie-Test) nachgewiesen werden. In den Vereinigten Staaten und demnächst auch in den Niederlanden werden routinemäßige Screening-Programme für ALD eingerichtet. Das heute technisch mögliche Neugeborenen-Screening auf Adrenoleukodystrophie gibt es in Frankreich noch nicht.

7. Behandlungen

•    Allogene Knochenmarkstransplantation
Allogene Knochenmarkstransplantation kann zur Behandlung von frühen zerebralen Formen der Krankheit angeboten werden. Es ist die einzige Behandlung, die, wenn sie gleich zu Beginn der Krankheit durchgeführt wird (in der Praxis, wenn die Patienten keine Symptome haben), die zerebralen Läsionen der Demyelinisierung stabilisiert. Eine Knochenmarkstransplantation ist in einem fortgeschrittenen oder späten Stadium der Krankheit unwirksam und kann sogar schädlich sein Eine Transplantation ist nur möglich, wenn ein kompatibler Spender (Knochenmark oder Nabelschnurblut) gefunden wird (siehe vorherige Ausgabe von ELA infos). Die Knochenmarkstransplantation hat bei erwachsenen Männern die gleiche Wirksamkeit wie bei Jungen. Bei Jungen, wenn der Spender kein unbetroffenes Geschwisterkind ist, liegt das Sterblichkeitsrisiko aufgrund von Transplantationskomplikationen (Abstoßung, Graft-versus-Host-Reaktion) bei etwa 12–13 %. Bei Männern ist das Sterberisiko aufgrund von Transplantationskomplikationen viel höher: etwa 35 %, insbesondere aufgrund tödlicher bakterieller Komplikationen, die bei Kindern nicht mehr beobachtet werden.

•    Gentherapie
Die Gentherapie ist eine Behandlung, die sich noch in therapeutischen Versuchen befindet und auf der Selbsttransplantation von Knochenmarkstammzellen beruht, die von Patienten entnommen und im Labor mit Hilfe eines gentherapeutischen Virusvektors repariert werden. Die ersten Studien (4 Patienten in einer ersten Phase I/II-Studie und 17 Patienten in einer zweiten Phase II/III-Studie) zeigen eine sehr gute Wirksamkeit der Gentherapie, vergleichbar mit der Knochenmarktransplantation, ohne jegliche Komplikationen. Sollten sich die Ergebnisse der Phase I/II-Studie bestätigen, könnte eine Gentherapie relativ schnell Jungen in einem frühen Stadium ihrer Hirnerkrankung angeboten werden, für die kein kompatibler verwandter Spender (nicht betroffenes Geschwisterkind) zur Verfügung steht. In einer zweiten Phase wird die Gentherapie auch erwachsenen Männern mit einer potenziell schweren progressiven zerebralen Formen angeboten.

Abbildung 3: Entwicklung und Behandlungen. Bei der Geburt haben Menschen mit ALD keine klinischen Symptome. Sehr langkettige Fettsäuren können nach 3 Lebenstagen nachgewiesen werden. Bereits ab den ersten Symptomen der zerebralen Form der Krankheit kann eine Knochenmarktransplantation angeboten werden. Wenn kein verwandter kompatibler Spender (nicht betroffenes Geschwisterkind) verfügbar ist, kann eine Gentherapie in Betracht gezogen werden. Symptomatisches Patientenmanagement und Hormonersatztherapie sind jederzeit möglich. Psychologische Betreuung und palliative Behandlung können angeboten werden.

•    Behandlung der Adrenomyeloneuropathie
Die Behandlung der Adrenomyeloneuropathie basiert auf der symptomatischen Behandlung der Patienten: aktive und passive motorische Rehabilitation, Behandlung von Harnwegserkrankungen, Spastizität, Schmerzen der unteren Gliedmaßen, erektile Dysfunktion. Die Aufrechterhaltung einer regelmäßigen zweiwöchentlichen Gehaktivität ist nach wie vor die wirksamste „Behandlung“ für NMA. Für sich allein genommen verbessert sie das motorische Defizit der unteren Gliedmaßen erheblich

•    Behandlung der Nebennierenrinden-Insuffizienz
Die Behandlung der Nebennieren-Insuffizienz ist durch eine Hormonersatztherapie für Nebennierenkortikosteroide möglich (Verschreibung von Hydrokortison oder sogar Fludrokortison). Diese äußerst einfache mündliche und tägliche Behandlung ist unverzichtbar und darf niemals unterbrochen werden.

•    Behandlung von fortgeschrittenen zerebralen Formen
Palliativbehandlungen können angeboten werden. Sie sind von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Kinder und Erwachsenen: Kontrolle von Schmerzen, Spastizität, Behandlung orthopädischer Komplikationen und Sondenernährung zur Sicherstellung einer angemessenen Nahrungsaufnahme.

Trotz zahlreicher Versuche seit über 30 Jahren ist keine Behandlung zur Stabilisierung einer fortgeschrittenen zerebralen Formen der ALD nachgewiesen worden.

•    Psychologische Betreuung
Psychologische Betreuung muss nicht nur die Patienten, sondern auch die Geschwister, Eltern, Ehepartner und oft mehrere Mitglieder derselben Familie begleiten.

•    Täglicher Umgang mit der Krankheit
Für die Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Adrenomyeloneuropathie können sowohl physiotherapeutische Unterstützung als auch die Behandlung urologischer Komplikationen angeboten werden, um die persönliche und berufliche Lebensqualität zu erhalten.

Schlussfolgerungen

Bei ALD gibt es noch einige Grauzonen, sowohl was das Verständnis bestimmter Mechanismen (warum 2/3 der männlichen Patienten entweder in der Kindheit oder im Erwachsenenalter eine Hirnschädigung entwickeln und die anderen nicht …) als auch die Behandlung fortgeschrittener zerebraler Formen betrifft.

Die bessere Kenntnis der Krankheit hat zur Entwicklung eines Tests geführt, mit dem alle neugeborenen Jungen identifiziert werden können, so dass sie sehr früh verfolgt werden können und ihnen eine Behandlung angeboten werden kann, von der man heute weiß, dass sie nur in einem frühen Stadium wirksam ist. Dieses in Frankreich nicht durchgeführte Neugeborenen-Screening wird eine neue Herausforderung für die ELA sein. Es würde fortgeschrittene zerebralen Formen ausmerzen, für die noch nichts getan werden kann.