Morbus Krabbe oder Globoidzellen-Leukodystrophie

Morbus Krabbe ist eine seltene Erbkrankheit, die die weiße Substanz des zentralen (Gehirn und Rückenmark) und peripheren (Nerven der unteren und oberen Gliedmaßen) Nervensystems betrifft.

Krankheits-Symptome

Der 1916 erstmals beschriebene Morbus Krabbe wird in mehreren Formen ausgeprägt: eine infantile Form, eine spät einsetzende Form (spätes Kindes-/Jugendalter) und eine Form des Erwachsenenalters.

Die bei weitem häufigste infantile Form tritt bei Säuglingen zwischen zwei und sechs Monaten auf und entwickelt sich in drei charakteristischen Stadien. Zu den frühen Symptomen gehören schwere Reizbarkeit, Muskelkontrakturen, Unfähigkeit, den Kopf aufrecht zu halten (axiale Hypotonie), Verlust erworbener intellektueller Funktionen, Wachstumsverzögerung, Ernährungsschwierigkeiten und Fieberschübe. Dann treten hypertone Episoden und Anfälle auf. Das letzte Stadium ist ruhiger, das Kind wird hypotonisch mit dem Auftreten von Schluckproblemen, die zu Atemwegsinfektionen führen können. Das Ergebnis ist oft schon vor dem Alter von 2 bis 3 Jahren tödlich.

Viel seltener beginnt die Krankheit später (nach dem Alter von 2 Jahren oder sogar im Erwachsenenalter). Das Fortschreiten der Krankheit ist langsamer mit motorischen Störungen und intellektueller Regression, aber sie bleibt sehr variabel, sogar innerhalb derselben Familie. Die ersten Anzeichen, die bei Erwachsenen auftreten, sind Muskelschwäche, Gangstörungen, die einer spastischen Paraparese entsprechen, Ataxie (Gleichgewichtsstörungen), periphere Neuropathie, verbunden mit sensorischen Störungen wie Verbrennungen, die häufig die Sehschärfe beeinträchtigen. Die kognitiven Funktionen bleiben bei den erwachsenen Formen lange Zeit erhalten.

Diagnose der Krankheit

Die Diagnose, die vor dem klinischen Bild und den Anomalien der weißen Substanz auf der MRT gestellt wird, wird auf der Grundlage enzymatischer Tests an Leukozyten oder Fibroblasten in Kultur gestellt, die in fast allen Fällen einen Mangel an GALC-Proteinaktivität aufzeigen. Der Nachweis der Mutation bestätigt die Diagnose.

Eine pränatale Diagnose, ein Enzymscreening oder eine Mutationsanalyse, ist für Risikofamilien möglich. Dieses Screening von Neugeborenen bei der Geburt wird nur im Staat New York routinemäßig durchgeführt. Genetische Beratung sollte Paaren mit Risiko angeboten werden (beide Personen sind Träger der Mutation), wobei sie über das 25%ige Risiko der Geburt eines kranken Kindes informiert werden sollten. Ein pränatales genetisches Screening nach 11 Schwangerschaftswochen ist dann möglich.

Krankheits-Mechanismus (vereinfacht)

Das Gehirn steuert viele Körperfunktionen wie Körperhaltung, Bewegung, Sinne, Sprache, Denken und Gedächtnis. Dieser Informations-Fluss ist von wesentlicher Bedeutung. Im Gehirn sind Oligodendrozyten die von den Neuronen getrennten, spezialisierten Zellen, die das Myelin bilden, das für den richtigen Informationsfluss zwischen den Neuronen entlang der sie verbindenden „Leitungen“, den sogenannten Axonen, erforderlich ist.

Der Morbus Krabbe ist eine Störung der Lysosomenfunktionen, die die weiße Substanz des zentralen und peripheren Nervensystems betrifft. In Zellen sind Lysosomen für das „Recycling“ von Zellabfällen verantwortlich. Doch bei Patienten mit Morbus Krabbe funktionieren die Lysosomen nicht richtig, und es kommt zu Abfallansammlungen. Die Anreicherung von toxischen Produkten in den Oligodendrozyten (insbesondere eine Verbindung namens Psychosin) führt zu deren Verschwinden (Tod durch Apoptose), was zur Demyelinisierung des zentralen und peripheren Nervensystems führt, was die ordnungsgemäße Zirkulation von Nerveninformationen verhindert.

Behandlung

Aufgrund der Schnelligkeit und Schwere der Krankheit in ihrer infantilen Form sind die Hirnschäden zum Zeitpunkt der Diagnose bereits zu groß, als dass eine Behandlung wirksam sein könnte, bevor irreversible Hirnschäden auftreten, die zu einem bettlägerigen Zustand führen. Nur seltene Patienten mit entweder einer präsymptomatischen infantilen Form (am häufigsten bei Geschwistern festgestellt) oder einer später einsetzenden Form sind manchmal einer Therapie zugänglich. Diese Behandlung beschränkt sich derzeit jedoch auf die Knochenmarktransplantation, die auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Nabelschnurbluttransplantation bezeichnet wird.  Eine Knochenmarktransplantation erfordert die Suche nach einem immunologisch verträglichen Spender und verlangsamt entweder das Fortschreiten der Krankheit oder stoppt das Fortschreiten, aber immer innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach der Transplantation. Diese Behandlung ist nicht ohne Risiken: Versagen der Transplantation, schwere Reaktion des Transplantats gegen den Wirt (die Spenderzellen „attackieren“ die Zellen des Empfängers), schwere Infektionen, insbesondere Virusinfektionen aufgrund des vorübergehenden Abbaus der Immunabwehr im Zusammenhang mit der Vorbereitung auf das Transplantat, alle Komplikationen, die zum Tod führen können.

Andere therapeutische Optionen werden derzeit untersucht, allerdings nur in Tiermodellen der Krankheit, wie die Gentherapie, bei der eine normale Version des Gens, das für das GALC-Enzym kodiert, in die Tierzellen übertragen wird, oder der Enzymersatz, bei dem das normale Enzym in die Zellen injiziert wird. Letztere Methode stößt jedoch an eine physische Grenze: Das Gehirn ist von einer Barriere umgeben, die es nicht nur schützt, sondern auch seinen Zugang einschränkt.
Schließlich könnte die Untersuchung von Chaperon-Proteinen, die die Modifikation von Konformations-Aanomalien eines mutierten Proteins ermöglichen, ein interessanter Ansatz sein, wenn dadurch die enzymatische Aktivität des mutierten GALC-Enzyms erhöht werden könnte.

Täglicher Umgang mit der Krankheit

Keineswegs spezifisch für die Morbus Krabbe: Behandlung von Steifigkeitsanfällen und den damit einhergehenden Schmerzen, motorische Rehabilitation, Vorbeugung von Schluckstörungen und Lungeninfektionen, ausreichende Kalorienzufuhr, die eine Sondenernährung oder eine Gastrostomie (eine direkt in den Magen eingelegte Sonde) erfordern kann, Vorbeugung und Behandlung von Skoliose, falls sie auftritt, psychologische Betreuung von Geschwistern und Eltern.

Besonders schwierig ist es bei den infantilen Formen der Morbus Krabbe, bei der es für den jungen Patienten sehr häufig zu schmerzhaften Hypertonieanfällen und zu Episoden von unerklärlichem Fieber kommt, die einige Monate lang auftreten. Um die Schmerzen der Kinder zu lindern, die nach wie vor eine Priorität darstellen, werden wir oft veranlasst, eine Eskalation der schmerzstillenden Behandlung (Schmerzmittel) vorzuschlagen, die auch eine Kehrseite hat: Die Kinder sind viel schläfriger und reagieren viel weniger auf ihre Umgebung. Diese Schmerz- und Fieberanfälle verschwinden spontan. Den Kindern geht es dann viel besser, und es ist nicht ungewöhnlich, dass wieder echter Kontakt und sogar eine kleine motorische Verbesserung auftritt. In dieser Phase ist die Ernährung, die motorische (Physiotherapie, Prävention der Folgen von Schluckstörungen) und die Beziehungspflege mit den Menschen in seiner Umgebung von grundlegender Bedeutung, um das Wohlbefinden der Kinder zu maximieren.

Die Morbus Krabbe ist also eine sehr seltene Leukodystrophie, aber besonders schwer in ihrer infantilen Form, für die wir aus therapeutischer Sicht relativ benachteiligt sind. Die Behandlungsleitlinien befinden sich noch in der präklinischen Phase.