Das Leukoenzephalopathie-Thalamus und Hirnstamm-Anomalien-Hyperlaktatemie-Syndrom (oder LTBL) ist eine äußerst seltene genetische Störung aus der Familie der Leukodystrophien. Die Prävalenz liegt bei weniger als einem von 1.000.000 Betroffenen. Es handelt sich um eine der hypomyelinisierenden Leukodystrophien, jene Pathologien der weißen Substanz, die durch ein permanentes Defizit an Myelin im Gehirn gekennzeichnet sind.

Da das Syndrom so selten ist, ist die Krankheit kaum bekannt, und es liegen nur sehr wenige Informationen vor.

Das LTBL-Syndrom beginnt in der frühen Kindheit. Es ist gekennzeichnet durch Anomalien in bestimmten Bereichen des Gehirns, einschließlich des Thalamus und des Hirnstamms (dem Teil des Gehirns, der mit dem Rückenmark verbunden ist), und durch hohe Konzentrationen einer Substanz namens Laktat im Gehirn und im gesamten Körper. Das Syndrom führt in der Regel zu motorischen Problemen und Problemen bei der Kontrolle der Muskelfunktion.

Das Gen, dessen Mutation für das LTBL-Syndrom verantwortlich ist, ist das EARS2-Gen , das sich auf Chromosom 16 (bei 16p12.2) befindet. Dieses Gen kodiert für ein Protein, die Glutamyl-tRNA-Synthetase, das an der Herstellung von Proteinen in den Mitochondrien beteiligt ist.

Symptome der Krankheit

Im Jahr 2012 gelang es einem Forscherteam, das Gen, das beim LTBL-Syndrom mutiert ist, zu benennen. Zu diesem Zweck analysierten die Forscher die DNA von 12 Patienten mit den gleichen Merkmalen durch Sequenzierung von Exomen der neuen Generation. Die Krankheit ist so selten, dass die kleinen Patienten für diese Arbeit aus der ganzen Welt kamen: ein Italiener, zwei Belgier, zwei Engländer, ein Amerikaner, ein Israeli, ein Schweizer, ein Portugiese, ein Deutscher und zwei Brasilianer.

Formen der Krankheit
Alle Patienten mit LTBL-Syndrom haben einen Symptombeginn im Säuglingsalter und einen raschen Krankheitsverlauf mit schweren, auf der Magnetresonanztomographie sichtbaren Anomalien und erhöhten Laktatwerten. Es gibt zwei Formen der Krankheit: eine leichte und eine schwere Form.

In ihrer leichten Form führt die Erkrankung ab einem Alter von 6 Monaten zu einem Verlust der geistigen Leistungs- sowie der Bewegungsfähigkeit (psychomotorische Regression). Muskelsteifheit (Spastizität) und extreme Reizbarkeit sind häufig, und einige Menschen entwickeln Anfälle. Die Patienten erholen sich dann teilweise. Entwicklungsmeilensteine können sich verzögern, aber die Kinder sind in der Lage, in den folgenden Jahren neue Fähigkeiten zu erwerben. Die Magnetresonanztomographie zeigt auffällige Verbesserungen, und die Laktatspiegel sinken.

Bei Patienten mit der schweren Form der Erkrankung beginnen die Symptome kurz nach der Geburt. Diese Säuglinge haben im Allgemeinen eine verzögerte Entwicklung der geistigen Leistungs- sowie der und Bewegungsfähigkeiten (psychomotorische Retardierung), einen verminderten Muskeltonus (Hypotonie), unwillkürliche Muskelverspannungen (Dystonie), Muskelspastizität und Krämpfe. Einige haben einen extrem hohen Laktatspiegel (Laktatazidose), der schwere Atem- und Herzprobleme verursachen kann. Bei einigen schwer betroffenen Säuglingen kommt es zu Leberversagen. In der Folge werden eine klinische Stagnation, eine im MRT sichtbare Hirnatrophie und ein anhaltender Anstieg des Laktatspiegels festgestellt.

Diagnose der Krankheit

Die Diagnose lässt sich heute durch das klinische Bild des Patienten und die charakteristische MRT-Bildgebung erstellen. Eine Laktaterhöhung ist ebenfalls messbar und aufschlussreich. Mithilfe der Sequenzierung des EARS2-Gens lässt sich eine Mutation in jeder der beiden Kopien des Gens zeigen (autosomal rezessive Krankheit: die Eltern tragen jeweils eine Kopie des mutierten Gens, aber sie zeigen normalerweise keinerlei Anzeichen oder Symptome der Krankheit) und die Diagnose bestätigen.

Der vereinfachte Mechanismus, der zur Krankheit führt

Das Mitochondrium ist eine separate Struktur in der Zelle, die für die Sicherstellung der Zellatmung und damit für die Energiegewinnung der Zelle verantwortlich ist. Das Mitochondrium verwendet sein eigenes Proteinherstellungssystem, seine eigene Anlage, um seinen eigenen Betrieb sicherzustellen. Aber das Prinzip bleibt dasselbe(siehe Diagramm: Herstellung von Proteinen: eine Industrie!). Die tRNA-Synthetase aus dem EARS2-Genermöglicht die Fixierung von Glutamat (des Bausteins) auf seiner Transfer-RNA, die in den Mitochondrien wirkt.

                                          

 

Enzymatische Bindung von Aminosäuren an tRNAs:  Glutamyl-tRNA-Synthetase, abgeleitet vom EARS2-Gen, ist das Enzym (der Arbeiter), das benötigt wird, um die Aminosäure Glutamat (den Baustein) auf der tRNA (dem Beförderer) zusammenzusetzen.

Beim LTBL-Syndrom konnten die Forscher das mutierte Gen identifizieren und sind der Ansicht, dass die Menge der Glutamyl-tRNA-Synthetase bei den Patienten reduziert ist. Die reduzierte Enzymmenge verhindert wahrscheinlich den normalen Zusammenbau neuer Proteine in den Mitochondrien. Es wird für die Störung der Energieproduktion durch die Mitochondrien verantwortlich gemacht. Es ist heute jedoch noch nicht völlig klar, wie Mutationen im EARS2-Gen zu den klinischen Merkmalen des LTBL-Syndroms führen.

Behandlungen

Alltäglicher Umgang mit der Krankheit
Die Behandlung ist symptomatisch und wird idealerweise in einem multidisziplinären Umfeld von Spezialisten mit Erfahrung in der Betreuung von Menschen mit Leukodystrophien durchgeführt. Zur Steuerung des Muskeltonus stehen Medikamente zur Verfügung. Intensive Physiotherapie kann zur Verbesserung von Mobilität und Funktion eingesetzt werden. Die Behandlung von Ataxie, Krampfanfällen und kognitiven Problemen folgt je nach den Bedürfnissen des Einzelnen den üblichen Standards.

Die Überwachung sollte aufrechterhalten werden, um das Wachstum und den Ernährungszustand des Kindes zu beurteilen. Zur Überwachung orthopädischer Komplikationen können körperliche und/oder röntgenologische Reihenuntersuchungen der Hüfte und Wirbelsäule durchgeführt werden. Die Anamnese setzt sich aus den Anzeichen und Symptomen der Anfälle zusammen.

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Wie lässt sich bei einer so seltenen Krankheit der Überblick bewahren und zweifelsfrei herausfinden, woran Ihr Kind genau leidet? Frau Karine Garest, Marions Mutter,erzählt uns, wie sie schließlich dazu in der Lage war, indem sie sich die Beschreibung der Krankheit anhörte, die Prof. van der Knaap während einer Familien-/ ELA-Forscherkonferenz gab.

„Im Jahr 2012, während des von der ELA organisierten Kolloquiums, an dem ich am Workshop über unbestimmte Leukodystrophien teilnahm, stellte Professorin van der Knaap eine neue Form der Leukodystrophie, LTBL, vor. In der Beschreibung beschrieb sie einen Laktatanfall im Gehirn im Alter zwischen 0 und 2 Jahren, der das Myelin mehr oder weniger zerstörte, und dass ein hoher Laktatspiegel im Blut vorhanden war. Dann erinnerte ich mich an einen Bluttest, den Marion im Alter von etwa 9 Monaten gemacht hatte, der einen hohen Laktatspiegel zeigte. Das rief mir nach und nach unsere eigene Geschichte ins Gedächtnis. Dann teilte sie die Entwicklung der Kinder mit und sagte, dass es nach diesem Anfall keinen Rückschritt mehr gab und dass die Kinder im Gegenteil Fortschritte machten, und so war es auch bei Marion, die mit 2 Jahren saß, mit 5 Jahren lief usw... also erkannte ich Marion in dieser Beschreibung wieder und wir konnten uns am Ende des Workshops austauschen und danach schriftlich weiter bis zum Bluttest, der bestätigte, dass Marion an dieser Form der Leukodystrophie litt...

Zurzeit ist sie die einzige in Frankreich Diagnostizierte, was, wie Pr. Wolf auf dem Symposium andeutete, nicht möglich ist; sicherlich gibt es noch andere Menschen mit dieser Form der Leukodystrophie, daher hoffe ich, dass mein Erlebnisbericht es anderen Familien ermöglicht, die Krankheit ihres Kindes zu benennen, denn wäre ich damals nicht auf dem Symposium gewesen, wäre Marions Leukodystrophie immer noch unbestimmt ... “