Die Alexander-Krankheit ist eine seltene genetische Störung in der Familie der demyelinisierenden Leukodystrophien. Die weltweite Inzidenz ist nicht genau bekannt, wurde jedoch in Japan auf 1 / 2.700.000 geschätzt. Diese neurologische Erkrankung wird am häufigsten in der frühen Kindheit diagnostiziert, es gibt jedoch auch jugendliche und erwachsene Formen. Zu den Symptomen gehören geistige Behinderung, Epilepsie, Muskelsteifheit und deren Fortschreiten führt zum Tod des Patienten. Es ist gekennzeichnet durch Degeneration der weißen Substanz und die Bildung von Rosenthal-Fasern.
Die Alexander-Krankheit wird durch dominante Mutationen im GFAP-Gen verursacht, das sich auf Chromosom 17 befindet (bei 17q21). Dieses Gen ermöglicht die Herstellung von fibrillärem saurem Glia-Protein (GFAP). Diese fibrillären Proteine bilden zusammen Intermediärfilamente in Astrozyten des Zentralnervensystems.
GFAP-Mutationen sind dominant, d. h. eine einzelne mutierte Kopie des Gens verursacht die Krankheit. In den allermeisten Fällen ist die Mutation sporadisch, was bedeutet, dass sie nicht von den Eltern geerbt wird und aus unbekannten Gründen auftritt. Es wurden bereits mehr als hundert pathogene Varianten identifiziert.
GFAP-Mutationen, die bei 90 % der Patienten gefunden werden, sind „Missense“ -Mutationen. Missense-Mutationen sind Punktmutationen, bei denen ein Buchstabe des Gens geändert wird (ein Nukleotid), wodurch die fortlaufende Anordnung der Kette, die das Protein bildet, verändert wird. Das Ergebnis ist ein modifiziertes Protein, und bei der Alexander-Krankheit wird dieses Protein aktiver. Man spricht von Funktionsgewinn.
[1] Zytoskelett: organisierte Gruppe biologischer Polymere in einer Zelle, die ihr die meisten ihrer mechanischen Eigenschaften verleiht.
Heute weiß man, dass die Alexander-Krankheit eine Erkrankung der Astrozyten ist. In den Astrozyten von Patienten, die an der Alexander-Krankheit leiden, sind das Vorhandensein von mutiertem GFAP und eine übermäßige Anhäufung von GFAP (mutiert und nicht-mutiert) mit der Aktivierung verschiedener zellulärer Stresswege verbunden. Eine Überaktivierung der Astrozyten könnte toxisch wirken und die Hauptursache für die Pathogenese sein. Astrozyten sind essentiell für die Entwicklung und Funktion des Gehirns, aber bis vor kurzem wurden diese neuronalen Zellen weitgehend ignoriert. Die entscheidende Rolle der Astrozyten im Gehirn wird jetzt allmählich erkannt.
Die Rosenthal-Fasern
Die Rosenthal-Fasern bestehen aus agglomerierten Intermediärfilament-Proteinen, hauptsächlich GFAP. Sie werden in astrozytären Fortsätzen (den Armen der Astrozyten) gebildet und erscheinen als Ablagerungen in der Zelle. Diese Aggregate werden manchmal auch bei anderen Arten von Krankheiten gefunden, aber nicht mit der Häufigkeit oder der besonderen Verteilung im Gehirn, wie sie bei der Alexander-Krankheit zu beobachten ist. Rosenthal-Fasereinschlüsse sind bei der Hirnfärbung sichtbar. Sie sehen aus wie dicke, längliche, wurm- oder korkenzieherförmige Bündel mit einem Durchmesser von etwa 10-40 Mikrometern und einer Länge von 100 Mikrometern. Es ist noch nicht klar, was die Bildung von Rosenthal-Fasern auslöst und es wurde noch nicht festgestellt, ob diese Fasern schützend oder toxisch sind. Weitere Forschung ist erforderlich, um die spezifische Rolle von GFAP und die für die Krankheit verantwortlichen Mechanismen zu verstehen.
Die Alexander-Krankheit wurde 1949 vom australischen Pathologen Dr. Stewart Alexander identifiziert, der als erster einen kindlichen Fall mit Rosenthal-Fasern und Myelinverlust beschrieb. Es ist eine neurodegenerative Leukodystrophie, was bedeutet, dass Neuronen zusammen mit dem Verlust der weißen Substanz im Laufe der Zeit kontinuierlich ihre Struktur und Funktionalität verlieren.
Die Symptome der Alexander-Krankheit können variieren. Sie hängen weitgehend vom Alter zur Zeit des Ausbruchs der Krankheit ab, können jedoch Folgendes umfassen: Krämpfe, Lernschwierigkeiten, Essstörungen, erhöhte Kopf- und Gehirngröße, Hydrozephalus (Vorhandensein von Flüssigkeit im Gehirn), verzögerte Entwicklung und Wachstum, Anfälle, eingeschränkte Mobilität, Sprachprobleme, geistige Regression, Schluckbeschwerden, Unfähigkeit zu husten, Schlafstörungen.
Die Alexander-Krankheit bei Kleinkindern
In 80 % der Fälle beginnt die Alexander-Krankheit vor dem 3. Lebensjahr. Die kleinen Patienten entwickeln ein vergrößertes Gehirn und einen vergrößerten Kopf (d. h. eine Zunahme des Volumens), Anfälle, Steifheit der Arme und/ oder Beine, geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung.
In seltenen Fällen tritt eine neonatale Form der Alexander-Krankheit innerhalb des ersten Lebensmonats auf und ist mit einer schweren geistigen Behinderung und Entwicklungsverzögerung, einer Ansammlung von Liquor cerebrospinalis im Gehirn (Hydrozephalus) und Krampfanfällen verbunden.
Die Alexander-Krankheit bei älteren Kindern
Vierzehn Prozent der Patienten entwickeln die ersten Symptome im Alter zwischen 3 und 12 Jahren. Bei diesen jugendlichen Formen umfassen die Symptome im Allgemeinen eine schlechte Koordination (Ataxie), Schluckbeschwerden, Sprachprobleme und epileptische Anfälle.
Die adulte Form der Alexander-Krankheit
C Bei Patienten mit der erwachsenen Form der Alexander-Krankheit (6 % der Fälle) sind die neurologischen Symptome und die Prognose variabel. Die Symptome sind unspezifisch und umfassen, wie bei den juvenilen Formen, Koordinationsstörungen (Ataxie), Schluckstörungen, Sprachauffälligkeiten und Krampfanfälle.
Im Allgemeinen verläuft die Alexander-Krankheit weniger schwer, wenn sie sich im Erwachsenenalter entwickelt. Kopfgröße und geistige Leistungsfähigkeit können in diesem Stadium völlig normal sein, aber ein langsamer geistiger Verfall ist möglich.
Die Alexander-Krankheit bei älteren Personen (65 Jahre und älter)
Es ist äußerst selten, dass sich die Alexander-Krankheit so spät entwickelt. Wenn dies der Fall ist, werden die Symptome häufig mit denen der Multiplen Sklerose oder denen eines Gehirntumors verwechselt. Die Schwere der Krankheit ist dann oft so moderat, dass die Alexander-Krankheit nach dem Tod diagnostiziert wird, wenn eine Autopsie ungewöhnliche Proteinablagerungen im Gehirn aufdeckt.
Symptomatische Klassifikation
Es wurden neuere Klassifizierungssysteme vorgeschlagen, die sich mehr auf die Lage der Läsionen im Gehirn und Rückenmark und damit auf die Art der Symptome stützen.
Bei Patienten vom Typ I überwiegen die frontalen Läsionen, sie treten früh auf und haben einen aggressiveren Krankheitsverlauf. Üblicherweise weisen Patienten mit Typ I verschiedene Entwicklungsverzögerungen auf, die sowohl die kognitiven als auch die motorischen Fähigkeiten (z. B. Sprache oder Gehen) betreffen, gefolgt von einem Richtungsverlust, einer abnormalen Vergrößerung des Kopfes und häufig von Krämpfen.
Bei Typ-II-Patienten überwiegt die Beeinträchtigung des Hinterhirns, die Symptome treten ein Leben lang auf und schreiten langsamer voran. Bei Typ-II-Patienten hat sich gezeigt, dass Gehen problematischer wird. Viele Patienten haben Probleme mit übermäßigem Erbrechen, Schwierigkeiten beim Schlucken und Sprechen.
In der Literatur überwiegen Patienten des Typs I. Dies spiegelt jedoch wahrscheinlich eine Verifikationsverzerrung wider, da insbesondere erwachsene Patienten häufig mit anderen Erkrankungen, wie z. B. Morbus Parkinson oder Multiple Sklerose, fehldiagnostiziert werden.
Obwohl es Symptome und klinische Elemente gibt, die auf die Alexander-Krankheit hindeuten können, kann die Diagnose nur durch einen Gentest bestätigt werden. Menschen mit Symptomen werden an einen Spezialisten für Genetik und Stoffwechsel überwiesen, der sicherstellen kann, dass eine korrekte Diagnose gestellt wird.
Bis heute sind mehr als 100 verschiedene genetische Mutationen identifiziert worden. In den meisten Fällen ist die genetische Mutation, die die Störung verursacht, spontan, was bedeutet, dass es sich nicht um eine Mutation handelt, die von einem der Elternteile übertragen wird. Daher ist es unwahrscheinlich, dass andere Kinder der gleichen Eltern die Alexander-Krankheit haben werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Geschwister von Kindern, die an der Alexander-Krankheit leiden, ebenfalls von dieser Krankheit befallen werden. Es wurden nur wenige Familienfälle gemeldet. Es ist wichtig, mit einem Genetiker oder einem Experten für die Alexander-Krankheit zu sprechen, um die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Übertragung der Krankheit auf andere Familienmitglieder zu erörtern.
Bis heute gibt es keine definitive Behandlung für die Alexander-Krankheit. Unabhängig von der diagnostizierten Form ist es jedoch wichtig, schnell eine umfassende medizinische Versorgung zu erhalten. Mit einer proaktiven und umfassenden medizinischen Betreuung können Patienten unnötiges Leiden und Komplikationen vermeiden und die bestmögliche Lebensqualität erhalten.
Folgendem sollte besondere Beachtung geschenkt werden:
Die Forschung
Da es keine endgültige Behandlung gibt, wird die Forschung fortgesetzt. Es ist immer noch notwendig, die Krankheit besser zu verstehen, um Behandlungen in Betracht zu ziehen.
Zur Behandlung der Alexander-Krankheit untersuchen Forscher den Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden (ASO), einer Technologie, die die Expression eines bestimmten Gens unterdrückt. Diese Therapien befinden sich für verschiedene Krankheiten in der Entwicklung, und ein erstes ASO wurde in Europa und den USA für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie, einer seltenen neuromuskulären Erkrankung, zugelassen.
Für die Alexander-Krankheit wird eine Behandlung mit ASO bereits im Tierversuch untersucht, und die ersten Ergebnisse sind ermutigend. Eine einmalige Injektion von ASO in die Hirnkammer wirkt innerhalb weniger Wochen. Rosenthal-Fasern verschwinden und mehrere Marker kehren auf nahezu normale Werte zurück. Diese Ergebnisse haben in der klinischen Gemeinschaft großes Interesse geweckt und könnten zu einer formellen klinischen Studie führen, aber es bleibt noch viel Arbeit zu tun, einschließlich der Bewertung der Fähigkeit von ASOs, Verbesserungen in motorischen und verhaltensbezogenen Phänotypen zu erzeugen.
Im Rahmen ihrer Aufgabe, die Leukodystrophie-Forschung zu unterstützen, beteiligt sich ELA International an einem Europäischen Gemeinschaftsprogramm für Seltene Krankheiten (EJP Seltene Krankheiten) mit Schwerpunkt auf der Alexander-Krankheit. Das Ziel dieses 3-Jahres-Projektes ist es, den Prozess der Krankheitsentstehung und -entwicklung besser zu verstehen. Es wird von Professor Elly Hol von der Universität Utrecht in den Niederlanden geleitet und umfasst 7 Forschungsteams aus 6 verschiedenen Ländern (Schweden, Tschechische Republik, Israel, Spanien, Luxemburg, Neuseeland). Die Synergie von Expertise und Wissen und die Valorisierung von Ressourcen über Grenzen hinweg sind die Stärken dieser europäischen Programme, mit denen ELA verbunden ist.
Es gibt noch viele Grauzonen rund um die Alexander-Krankheit, sowohl im Hinblick auf das Verständnis der Krankheitsmechanismen als auch bei der Suche nach Behandlungsmöglichkeiten. Weltweit sind nur 500 Fälle beschrieben worden, was die Krankheit extrem selten macht und die Forschung erschwert. Heute arbeiten die Ärzte daran, diese Patienten durch eine proaktive und umfassende medizinische Versorgung besser zu betreuen und ihnen die bestmögliche Lebensqualität zu bieten. Die Forschung wird mit Unterstützung von ELA fortgesetzt, um Hoffnung auf Lösungen von morgen zu geben.
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