VWM-Syndrom Was verbirgt sich hinter dem CACH-Syndrom?

Artikel rezensiert von Pr. Nicole Wolf

Das CACH-Syndrom hat seinen Namen von der kindlichen Ataxie mit Hypomyelinisierung des Zentralnervensystems , d.h. der infantilen Ataxie mit diffuser Hypomyelinisierung des Zentralnervensystems. Heute wird es bevorzugt als Leukoenzephalopathie mit Verlust der weißen Hirnsubstanz (in englischer Sprache Leukoencephalopathy with Vanishing White Matter oder VWM) bezeichnet. Es handelt sich um eine genetische Erkrankung aus der Familie der Leukodystrophien, die mit einer Prävalenz von etwa 1 zu 80.000 eine der häufigsten Leukodystrophien ist. Es handelt sich um eine der hypomyelinisierenden Leukodystrophien als Folge einer Astrozytenschädigung. Beim VWM-Syndrom kommt es zu einem fortschreitenden Abbau der weißen Substanz im Gehirn.

VWM kann in der frühen Kindheit auftreten, oft vor dem 4. Lebensjahr, einige Patienten zeigen die ersten Symptome jedoch nicht vor dem Erwachsenenalter. Dieses Syndrom ist durch verschiedene neurologische Merkmale gekennzeichnet, darunter eine progressive zerebellare Ataxie, Spastizität und kognitive Beeinträchtigung im Zusammenhang mit Läsionen der weißen Substanz, die auf Hirnbildern sichtbar sind.

•    Progressive zerebellare Ataxie ist eine fortschreitende Störung der Koordination. Spastizität ist eine schnelle Dehnung eines Muskels, die eine Reflexkontraktion verursacht, die zu  Muskelsteifheit, Spasmen oder Kontrakturen führt. Zu den kognitiven Störungen gehören Gedächtnis- und Wahrnehmungsprobleme, verlangsamtes Denken und Schwierigkeiten bei der Problemlösung.

Die Patienten weisen im Allgemeinen eine normale Frühentwicklung auf, gefolgt von einer chronischen neurologischen Verschlechterung und stressbedingten Episoden mit raschem Verfall. Zurzeit ist keine Behandlung verfügbar.

Es wurden fünf Gene identifiziert, die Mutationen tragen, die zum VWM-Syndrom führen können. Dies sind die Gene für eukaryotische auslösende Faktoren oder EIF2B1 bis 5 die sich auf verschiedenen Chromosomen befinden. Diese Gene kodieren jeweils ein Protein, das an der Initiierung der Translation, d.h. der Herstellung von Proteinen, beteiligt ist.

Symptome der Krankheit

Obwohl das VWM-Syndrom ursprünglich als Erkrankung bei Kleinkindern anerkannt wurde, weiß man heute, dass Beginn und Schwere der Erkrankung sehr unterschiedlich sind, von einer schnell fortschreitenden pränatalen oder frühkindlichen Erkrankung bis zu einer langsamer fortschreitenden Erkrankung bei Erwachsenen. Das Syndrom führt in der Regel zu Ataxie, Spastizität und variabler Optikusatrophie.

Formen der Krankheit

Bei Kindern tritt die Erkrankung am häufigsten vor dem 4. Lebensjahr in Form motorischer Probleme, insbesondere beim Gehen, auf. Der pränatale Beginn kann durch intrauterine Wachstumsretardierung, geringe Fruchtwassermenge, reduzierte fetale Bewegungen und/oder Kontrakturen bei der Geburt gekennzeichnet sein. Nach der Geburt zeigen diese Kinder oft Anzeichen von Enzephalopathie mit Reizbarkeit, Schläfrigkeit und Krämpfen. Bei diesen frühen Formen können auch andere Organe wie die Leber betroffen sein.

Bei Jugendlichen und Erwachsenen hingegen ist es üblich, dass die Krankheit mit dem Auftreten kognitiver oder psychiatrischer Probleme beginnt, der Verlust der erworbenen motorischen Fähigkeiten ist jedoch häufig.

Diagnose der Krankheit

Etwa die Hälfte der Patienten weist nach einem auslösenden Ereignis, wie z.B. einer Infektion oder Kopfverletzung, erste Anzeichen der Krankheit auf.

Die ersten 3 Fälle wurden 1993 beschrieben. Seit 1997 wurden 4 diagnostische Kriterien vorgeschlagen:

1.    Die anfängliche motorische und geistige Entwicklung ist normal oder leicht verzögert;
2.    Die neurologische Verschlechterung folgt einem chronisch-progredienten und episodischen Verlauf, und Episoden der Verschlechterung können nach kleineren Infektionen und kleineren Kopfverletzungen auftreten und zu Lethargie oder Koma führen;
3.    Neurologische Anzeichen bestehen hauptsächlich aus zerebellarer Ataxie und Spastizität; eine Optikusatrophie kann sich später entwickeln, ist aber nicht zwingend erforderlich; Epilepsie kann auftreten, ist aber nicht das vorherrschende Krankheitszeichen; geistige Fähigkeiten können ebenfalls betroffen sein, aber nicht im gleichen Ausmaß wie motorische Funktionen.
4.    Die MRT zeigt Merkmale der VWM-Leukoenzephalopathie, die von Experten erkannt werden können.

Die Magnetresonanzspektroskopie kann verwendet werden, um zusätzliche Beweise für die Diagnose zu erhalten. Die Spektren der weißen Substanz zeigen eine starke Abnahme oder fast vollständiges Verschwinden aller normalen Signale und ein geringes Vorhandensein von Laktat und Glukose.

Wenn der klinische Verdacht hoch ist, wird die Diagnose von VWM durch genetische Tests der 5 Gene, die die fünf eIF2B-Untereinheiten kodieren, bestätigt, und es wird nach homozygoten oder heterozygoten Varianten gesucht.

Der vereinfachte Mechanismus, der zur Krankheit führt

Die Identifizierung der 5 Gene, die für dieses Syndrom verantwortlich sind, hat zu einem besseren Verständnis dessen geführt, was den klinischen Phänotyp der Krankheit ausmacht, und zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie, d.h. der molekularen und zellulären Störungen, die für das Syndrom verantwortlich sind.

Die fünf Gene des eIF2B-Komplexes sind an der Antwort der Zellen auf Stress beteiligt. Ziel ist es, die Zelle wiederherzustellen, indem man sich auf die Produktion von Zellreparaturelementen konzentriert. Patienten mit VWM haben eine erhöhte Anfälligkeit der weißen Substanz für zellulären Stress.

Behandlungen

Alltäglicher Umgang mit der Krankheit

Die Lebensqualität und der Komfort der Patienten können durch die Behandlung der Symptome der Krankheit verbessert werden. Die meisten Patienten haben gelegentliche neurologische Attacken, die sich in der Regel mit Medikamenten gut kontrollieren lassen. Es ist wichtig, diese Anfälle zu kontrollieren und vorbeugende Maßnahmen gegen Kopftrauma zu ergreifen sowie Antibiotika und Behandlungen gegen Fieber (Antipyretika) zu vermeiden.

Klinische Studie

Guanabenz ist ein den Ärzten seit langem bekanntes Antihypertoniemittel, das auch auf die Antwort auf zellulären Stress abzielt.

                                                   

Die Behandlung von Mäusen mit Leukoenzephalopathie mit Verlust der weißen Substanz mit Guanabenz über 8 Monate zeigte eine Verbesserung der Parameter der weißen Substanz. Diese präklinischen Arbeiten haben nun zur Berücksichtigung der ersten klinischen Studie an VWM-Patienten geführt. Da Guanabenz ein schon lange bestehendes und sicheres Medikament ist, wird die erste klinische Studie in Partnerschaft mit der ELA vorbereitet. An dieser Studie werden etwa 15 Kinder teilnehmen, um die optimale Dosis zu ermitteln, die Sicherheit des Medikaments bei diesen Kindern festzustellen und Veränderungen in ihren motorischen und kognitiven Fähigkeiten über einen Zeitraum von zwei Jahren zu messen.

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ELA unterstützt Kliniker und Forscher, die sich mit Leukoenzephalopathie mit Verlust der weißen Substanz befassen. Die Forschung muss weiter daran arbeiten, das Verständnis der Pathogenese der Krankheit zu verbessern, spezifische Behandlungen zu entwickeln und im Idealfall eine Heilung zu finden. Dank der heute durchgeführten ersten klinischen Studie besteht die Hoffnung, dass sich das Leben der Patienten in Zukunft verbessert.
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