Articolo recensito dalla Prof.ssa Nicole Wolf

La sindrome CACH prende il nome dall'inglese Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination, che significa Atassia infantile con ipomielinizzazione diffusa del sistema nervoso centrale. Oggi si preferisce chiamarla leucoencefalopatia con perdita della sostanza bianca (leukoencephalopathy with Vanishing White Matter in inglese, VWM). Si tratta di una malattia genetica appartenente alla famiglia delle leucodistrofie, sebbene sia una delle leucodistrofie più comuni, con una prevalenza di circa 1 caso su 80.000. È una delle leucodistrofie ipomielinizzanti secondarie che compromette gli astrociti. La sindrome VWM presenta una progressiva degradazione della sostanza bianca nel cervello.

Può manifestarsi nella prima infanzia, spesso prima dei 4 anni di età, ma alcuni pazienti non mostrano i primi sintomi fino all'età adulta. Questa sindrome è caratterizzata da vari disturbi a livello neurologico, tra cui atassia cerebellare progressiva, spasticità e deterioramento cognitivo, associati a lesioni della sostanza bianca visibile sulle scansioni cerebrali.

•    L'atassia cerebellare progressiva è un disturbo progressivo della coordinazione. La spasticità è un rapido stiramento muscolare che provoca una contrazione riflessa, causando rigidità muscolare, spasmi o contratture. I disturbi cognitivi includono problemi di memoria e di percezione, rallentamento del pensiero e difficoltà nel risolvere i problemi.

I pazienti presentano generalmente uno sviluppo iniziale normale, seguito da un deterioramento neurologico cronico e da episodi di rapido declino indotti dallo stress. Attualmente non esiste una cura.

Sono stati identificati cinque geni come possibili portatori delle mutazioni comportanti la sindrome VWM. Si tratta dei geni dei fattori di iniziazione eucariotica o EIF2B1/5, che si trovano su diversi cromosomi. Questi geni ogni codificano ciascuno per una proteina coinvolta nell'iniziazione della traduzione, cioè la produzione di proteine.

I sintomi della malattia

Sebbene la sindrome VWM sia stata inizialmente riconosciuta come un disturbo nei bambini piccoli, è ora noto che la sua insorgenza e gravità variano notevolmente, da una malattia prenatale o infantile in rapida progressione a una malattia adulta in lenta progressione. Questa sindrome comporta di solito atassia, spasticità e atrofia ottica variabile.

Le forme della malattia

Nei bambini, la malattia compare spesso prima dei 4 anni sotto forma di disturbi motori, soprattutto attinenti la deambulazione. L'esordio prenatale può essere caratterizzato da un ritardo della crescita a livello intrauterino, dalla formazione di un piccolo volume di liquido amniotico, da movimenti fetali ridotti e/o da contratture alla nascita. Dopo la nascita, questi bambini mostrano spesso segni di encefalopatia, insieme con irritabilità, sonnolenza e convulsioni. In queste forme precoci possono essere compromessi anche altri organi, come il fegato.

Negli adolescenti e negli adulti, invece, normalmente la malattia si manifesta inizialmente con disturbi cognitivi o psichiatrici, ma è frequente la perdita delle capacità motorie acquisite.

La diagnosi della malattia

Circa la metà dei pazienti manifesta i primi segni della malattia a seguito di un evento scatenante, come un'infezione o un trauma cranico.

I primi 3 casi sono stati descritti nel 1993. Dal 1997 ad oggi sono stati proposti 4 criteri diagnostici:

1.    uno sviluppo motorio e mentale iniziale normale o leggermente ritardato;
2.    un deterioramento neurologico che segue un decorso cronico di tipo progressivo ed episodico, con episodi di deterioramento che possono manifestarsi a seguito di una lieve infezione o di un trauma cranico, e che possono provocare letargia o coma;
3.    segni neurologici costituiti principalmente da atassia cerebellare e spasticità; l'atrofia ottica può svilupparsi in seguito, ma non è obbligatoria; può manifestarsi l’epilessia, ma non è il segno patologico predominante; anche le capacità mentali possono essere colpite, ma non nella stessa misura delle funzioni motorie.
4.    La risonanza magnetica mostra caratteristiche della leucoencefalopatia VWM riconoscibili dagli esperti.

La spettroscopia a risonanza magnetica può essere utilizzata per ottenere prove supplementari per la diagnosi. Gli spettri di sostanza bianca mostrano una grave diminuzione o la scomparsa pressoché totale di tutti i segnali normali, e una debole presenza di lattato e glucosio.

Quando il sospetto clinico è elevato, la diagnosi di VWM è confermata dai test genetici dei 5 geni che codificano per le cinque sottounità eIF2B, e si cercano varianti omozigoti o eterozigoti.

Il meccanismo semplificato che porta alla malattia

L'identificazione dei 5 geni responsabili di questa sindrome ha portato ad una migliore comprensione di ciò che costituisce il fenotipo clinico della malattia, e ad una migliore comprensione della sua fisiopatologia, cioè dei disturbi molecolari e cellulari responsabili della sindrome.

I cinque geni del complesso eIF2B sono coinvolti nella risposta delle cellule allo stress. L'obiettivo è quello di ripristinare la cellula concentrandosi sulla produzione di elementi di riparazione cellulare. I pazienti affetti da VWM presentano una maggiore suscettibilità della sostanza bianca allo stress cellulare.

Le terapie

La gestione quotidiana della malattia

È possibile migliorare la qualità della vita e il comfort dei pazienti migliorati gestendo i sintomi della malattia. La maggior parte dei pazienti presenta crisi neurologiche occasionali, solitamente ben controllabili mediante farmaci. È importante controllare queste crisi e adottare misure preventive contro i traumi cranici, evitando gli antibiotici e le terapie contro la febbre (antipiretiche).

La sperimentazione clinica

Il guanabenz è un antipertensivo da lungo tempo noto alla comunità medica, che agisce anche sulla risposta allo stress cellulare.

                                                  

I topi affetti da leucoencefalopatia con perdita di sostanza bianca trattati con guanabenz per 8 mesi hanno mostrato un miglioramento dei parametri della sostanza bianca. Questo lavoro preclinico ha permesso di considerare un primo studio clinico su alcuni pazienti affetti da VWM. Poiché il guanabenz è un farmaco presente da lungo tempo e sicuro, il primo studio clinico è in fase di preparazione, in collaborazione con l’ELA. Questo studio riguarderà circa 15 bambini per stabilire la dose ottimale e la sicurezza del farmaco e misurare l’evoluzione delle loro capacità motorie e cognitive per un periodo di due anni.
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L’ELA accompagna i medici e i ricercatori che lavorano sulla leucoencefalopatia con perdita di sostanza bianca. È necessario che la ricerca continui, al fine di migliorare la comprensione della patogenesi della malattia, di sviluppare trattamenti specifici, e possibilmente, di identificare una cura. Un primo studio clinico oggi offre la speranza di poter migliorare la vita dei pazienti domani.
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