Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist ein Mitglied der Familie der lysosomalen Leukodystrophie. Es handelt sich um eine seltene autosomal rezessive genetische Störung. Seine Häufigkeit beträgt 1 pro 45.000 Geburten. Sie kann im Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter beginnen und zu schweren neurologischen Funktionsstörungen führen, die motorische und kognitive Funktionen beeinträchtigen und zum Tod führen können.
Das Gen, dessen Mutation für die metachromatische Leukodystrophie verantwortlich ist, ist das ARSA-Gen, das sich auf Chromosom 22 (bei 22q13.31) befindet. Dieses Gen kodiert für Arylsulfatase A, ein Enzym, das sich im Lysosom der Zellen befindet. Dieses Enzym ist für den Abbau von Sulfatiden, einem wichtigen Lipidbestandteil des Myelins des Gehirns und der peripheren Nerven, aber auch der Neuronen des Gehirns, verantwortlich. Bis heute wurden mehr als 160 Mutationen im ARSA-Gen identifiziert (167 bei HGMD).
Alternativ dazu trägt eine sehr kleine Anzahl von Patienten eine Mutation im PSAP-Gen für Saposin B, einem Ko-Aktivator des ARSA-Enzyms.
Es besteht eine gewisse Korrelation zwischen dem Genotyp des Patienten und dem Auftreten der Symptome.
• Wenn Patienten sowohl ein „O“- als auch ein „R“-Allel haben, gehören sie meist zur Jugendgruppe.
• Patienten, die homozygot für das „O“-Allel sind (die zwei Kopien des „O“-Typs haben), mit einem sehr niedrigen Niveau der ARSA-Enzymaktivität, finden sich am häufigsten in der Gruppe der Patienten mit der späten infantilen Form.
• Diejenigen mit zwei „R“-Allelen finden sich in der Gruppe der Erwachsenenformen.
Je länger das Enzym also „aktiv“ bleibt, desto später entwickelt sich die Krankheit.
Metachromatische Leukodystrophie: vom Gen zu den Symptomen.
Je nach den Genen („O“- und „R“-Allele) ist das ARSA-Enzym mehr oder weniger aktiv. Je weniger aktiv das Enzym ist („O“ + „O“), desto mehr Sulfatide sammeln sich an.
Je weniger aktiv das Enzym ist, desto früher treten die Symptome auf und desto schneller schreiten sie fort.
Die metachromatische Leukodystrophie ist durch fortschreitende motorische und kognitive Defizite gekennzeichnet.
Späte infantile und frühe jugendliche Formen
Metachromatische Leukodystrophien im späten Kindesalter und im frühen Jugendalter treten vor dem Alter von 6 Jahren auf. Dies sind die häufigsten (60 %). Sie sind durch motorische und kognitive Defizite gekennzeichnet, die sich sehr schnell und unaufhaltsam verschlechtern. Die Prognose ist sehr schwerwiegend und eine Behandlung muss sehr schnell in Betracht gezogen werden, um die Lebensqualität des Kindes zu verbessern.
Späte Jugendform
Bei den späten jugendlichen Formen, die im Durchschnitt zwischen 6 und 16 Jahren auftreten, können kognitive Schwierigkeiten den motorischen Störungen vorausgehen. Das Fortschreiten der Krankheit verläuft tendenziell langsamer.
Erwachsenen-Form
Die nach der Pubertät deklarierten erwachsenen Formen der Krankheit gehen mit kognitiven Schwierigkeiten und abnormen Verhaltensweisen einher, die im Vordergrund stehen, wobei in seltenen Fällen eine isolierte periphere Neuropathie auftritt. In anderen Fällen kombinieren die Symptome motorische und kognitive Defizite wie bei einer späten jugendlichen Form, jedoch mit einer langsameren Progression.
Die metachromatische Leukodystrophie wird vor dem klinischen Bild und einem evokativen Aspekt auf der zerebralen MRT evoziert. Die Diagnose wird durch den Nachweis eines Mangels des Enzyms ARSA in den Blutzellen und eine abnorme Ausscheidung von Sulfatiden im Urin gestellt. Diese zwei Tests sind für die Diagnose unerlässlich. Wenn die Krankheit auf eine Mutation im PSAP-Genzurückzuführen ist, ist die in Blutzellen oder Fibroblasten gemessene Aktivität des ARSA-Enzyms normal, aber es wird eine abnorme Ausscheidung von Sulfatiden im Urin beobachtet. Die Diagnose muss durch die Sequenzierung des ARSA- oder PSAP-Gens und die Identifizierung pathogener Mutationen im Gen bestätigt werden.
Wenn bei einem Patienten eine Mutation in beiden Kopien des ARSA- oder PSAP-Gens identifiziert wird (ein betroffener Patient hat immer eine Mutation in beiden Kopien des Gens), ist es auch notwendig, nach einer Mutation in einer der Kopien des Gens in beiden Elternteilen zu suchen, die „obligatorische Heterozygoten“* sind. Bei einer zukünftigen Schwangerschaft besteht ein 25-%-iges Risiko, dass das ungeborene Kind betroffen ist. Es ist möglich, eine zuverlässige pränatale Diagnose der Krankheit zu stellen. Es ist auch wichtig, Geschwister zu überprüfen, besonders wenn sie jünger sind. Wenn sie zwar an der Krankheit leiden, aber noch keine Symptome aufweisen oder ganz am Anfang ihrer Krankheit stehen, ohne dass die Diagnose bereits gestellt ist, kann ihnen schließlich eine experimentelle Behandlung angeboten werden. Jedes Geschwisterkind eines betroffenen Patienten hat ein Risiko von 25 %, betroffen zu sein, ein 50-%.iges Risiko, heterozygot zu sein wie die Eltern und ein 25-%i-ges Risiko, keine pathogene Mutation im ARSA- oder PSAP-Genzu haben. Andere Familienmitglieder (Geschwister beider Elternteile) können ebenfalls heterozygot sein. Heterozygote Menschen entwickeln die Krankheit nie. Es ist recht häufig, Personen mit verminderter ARSA-Aktivität zu beobachten, aber ohne anormale Ausscheidung von Sulfatiden. Diese so genannten „pseudo-defizienten“ Probanden entwickeln keine Symptome.
Im Lysosom ist das Enzym ARSA am Werk. Es wandelt sein Substrat, 3-O-Sulfogalactosylceramid (Sulfatid), in ein weiteres Lipid um. Sulfatide sind wichtige Lipidkomponenten des Myelins, aber auch der Neuronen.
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*Zwangsheterozygote: Eltern von Kindern mit autosomal rezessiver Krankheit werden als „Zwangsheterozygote“ bezeichnet, weil sie eine Mutation tragen müssen.
*Eukaryot: Gruppe von Organismen (ein- oder mehrzellig) mit einem Kern.
Bei der metachromatischen Leukodystrophie reichern sich Sulfatide, die nicht durch ARSA zerstört werden, im Überschuss in den Zellen der weißen Substanz (Oligodendrozyten, Mikroglia) des Gehirns, den Hirnneuronen und den Schwann-Zellen an, die das Myelin der peripheren Nerven bilden. Diese Anreicherung ist zelltoxisch, führt zum Zelltod und ist für die Demyelinisierung und Zerstörung von Nervenzellen verantwortlich.
Je nach der Mutation wird das Enzym wenig oder gar nicht hergestellt und ist daher wenig aktiv (Residuum) oder praktisch ohne Aktivität („O“).
• Allogene Knochenmarkstransplantation
Patienten mit späten juvenilen oder adulten Formen der Erkrankung kann eine hämatopoetische Stammzelltransplantation aus dem Knochenmark eines passenden Spenders angeboten werden. Alternativ können Zellen aus Nabelschnurblut als Quelle für Stammzellen zur Transplantation verwendet werden. Die Transplantation benötigt 12 bis 24 Monate, um wirksam zu sein, was die Behandlung von Patienten mit der Form späte Kindheit und frühe Jugend, deren Entwicklung sehr schnell verläuft. Die Ergebnisse sind mittelfristig bei Patienten, deren Krankheit langsam fortschreitet, ermutigend. Die langfristige Wirksamkeit ist weniger sicher.
• Gentherapie
Derzeit läuft eine klinische Studie, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie bei Kindern mit MLD in verschiedenen Stadien, spätinfantil präsymptomatisch oder früh jugendlich präsymptomatisch oder früh jugendlich zu Beginn der Erkrankung, zu untersuchen. Bei diesem Assay werden hämatopoetische Stammzellen von Patienten entnommen, das normale Enzymgen im Labor mit einem lentiviralen Gentherapievektor in diese Zellen injiziert und die Zellen (nach myeloablativer Konditionierung wie bei einer allogenen Knochenmarktransplantation) neu infundiert. Es ist eine Ex-vivo-Gentherapie. Eine erste Auswertung wurde in Mailand an neun Kindern durchgeführt, die sich seit mindestens 18 Monaten einer Gentherapie unterzogen hatten (Sessa et al., 2016). Sie leben alle, und die Aktivität des ARSA-Enzyms wird in den zirkulierenden blutbildenden Zellen und im Liquor allmählich wieder hergestellt. Diese Studie ist zwar früh, aber sehr ermutigend hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapie bei Kindern, die in einem asymptomatischen Stadium (vor dem Auftreten abnormaler neurologischer Symptome) behandelt werden. Die Bewertung der Wirksamkeit dieses Ansatzes bei frühen jugendlichen Symptomformen ist noch nicht abgeschlossen. Es tauchen jedoch noch weitere Fragen auf: Die Verwendung eines lentiviralen Vektors ermöglicht die Insertion des Arzneimittelgens in das Genom und birgt daher das Risiko, das ordnungsgemäße Funktionieren des Genoms zu stören. Die langfristigen Risiken dieser Form der Ex-vivo-Gentherapie, einschließlich der Krebsmutagenese, die zur Entstehung von Leukämie führen kann, sind nicht bekannt.
Gleichzeitig wird im Krankenhaus von Bicêtre eine klinische Studie durchgeführt, bei der das normale Gen für das Enzym (in einen Virusvektor eingefügt) direkt in das Gehirn der Patienten injiziert wird (NCT01801709). Es ist eine in-vivo-Gentherapie. Bei dieser Methode wird keine Probe benötigt und das Medikamentengen gelangt in die Gehirnzellen des Patienten. Wenn sich diese Technik als wirksam erweist, würde sie es ermöglichen, die mit der Ex-vivo-Gentherapieverbundenen Risiken zu umgehen. Der verwendete virale Vektor erlaubt es zwar, das therapeutische Gen in die Gehirnzellen einzufügen, nicht aber in das Genom der Zellen. Dieser Ansatz hat auch seine eigenen Risiken: das Risiko eines Hämatoms an den intrazerebralen Injektionsstellen des Vektors.
• Enzym-Ersatz
Ein alternativer Ansatz besteht darin, das Enzymprotein direkt in den Liquor zu injizieren, von wo aus es die Gehirnzellen integrieren und sich mit den Lysosomen dieser Zellen verbinden könnte, um aktiv zu werden. Bei diesem therapeutischen Ansatz wird nicht das Gen, sondern das Enzym injiziert, das eine schnelle, aber vorübergehende Wirkung ermöglicht. Tatsächlich wird das Protein schnell eliminiert und geht mit der Zeit verloren, weshalb wiederholte Injektionen notwendig sind. Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit dieses Verfahrens ist im Gange (NCT01510028). Die Injektionen werden alle zwei Wochen über einen Katheter verabreicht, der 38 Wochen lang in der Lendenregion des subduralen Raums um das Rückenmark, in dem sich die Hirnflüssigkeit befindet, implantiert wird. Die ersten Ergebnisse werden nicht vor 2018 erwartet.
Derzeit ist die Behandlung der MLD eine unterstützende symptomatische Behandlung. Es ist immer möglich, eine Komfortlösung anzubieten, und alle an der Pflege Beteiligten, die Ärzteschaft und die Familienmitglieder, müssen zusammenarbeiten, um Hindernisse zu identifizieren und Lösungen vorzuschlagen.
Die metachromatische Leukodystrophie ist nach wie vor eine äußerst ernste Erkrankung, außer in seltenen Fällen, in denen eine frühe Knochenmarkstransplantation bei den späten jugendlichen oder erwachsenen Formen durchgeführt werden kann. Die Gentherapie kann eine langfristige Alternative für Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie bieten, die keine Knochenmarktransplantation erhalten können. In diesem Kampf gegen die Zeit könnte eine Kombination aus wirksamen Kurzzeit- (Enzymersatz) und Langzeitbehandlungen (Gentherapie) in Betracht gezogen werden, um selbst die jüngsten Kinder, die die Krankheit entwickeln, zu behandeln. In allen Fällen haben diese Behandlungen jedoch nur eine Chance, im Frühstadium der Krankheit oder besser zu wirken, wenn die Patienten noch asymptomatisch sind.
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