Fonti: Dott.ssa Adeline Vanderver
Direttrice di programma presso il Centro di eccellenza per la leucodistrofia Children's Hospital of Philadelphia - Philadelphia, PA 19104 - USA

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è un disturbo geneticamente eterogeneo che può essere causato da mutazioni in una serie di geni, aventi come effetto finale l'innalzamento dell'interferone (IFN) e del sistema immunitario innato. Per alcuni genotipi (TREX1, RNASEH2A, B, C e SAMHD1), si suppone che l'accumulo di retroelementi endogeni, causato dalla carenza di proteine AGS, attivi i meccanismi di rilevazione di RNA o DNA endogeni e l'attivazione dell'interferone a valle. Per altri genotipi (IFIH1 e ADAR1), si suppone un'attivazione diretta dell'interferone.

Non esistono attualmente trattamenti terapeutici per l'AGS, ma sono previsti studi clinici.
Tuttavia, si può fare molto oggi per la gestione sintomatica della sindrome di Aicardi-Goutières. Oltre alle specifiche raccomandazioni rivolte al paziente, riportate qui di sopra,, occorre prestare particolare attenzione alle seguenti complicanze mediche:

Encefalopatia / irritabilità e sonno: Molti bambini affetti da AGS soffrono di grave irritabilità. In alcuni casi, può essere utile l'assunzione di farmaci per rimediare a tale problema, ad esempio per favorire la qualità del sonno e quindi la possibilità di dormire. Fra i farmaci precedentemente testati con successo dalla nostra popolazione di pazienti, specialmente prima di coricarsi, si possono citare melatonina, clonazepam e guanfacina. Il dosaggio di questi farmaci deve essere accurato, al fine di minimizzare sedazione e sonnolenza diurna. Inoltre l’irritabilità può diminuire con il tempo e, quando i farmaci non siano più necessari, l’assunzione deve essere interrotta . al fine di evitare le complicanze della politerapia. I pazienti affetti da sindrome di Aicardi-Goutières possono sviluppare un'apnea notturna (ostruttiva e/o centrale), una complicanza che va ricercata nella storia clinica.

Affezioni febbrili asettiche ricorrenti: I pazienti affetti da sindrome di Aicardi-Goutières possono manifestare episodi febbrili ricorrenti, talvolta associati ad aumentata irritabilità, eruzioni cutanee e, in alcuni casi, persino un aumento nel numero di globuli bianchi nel liquido cefalorachidiano. Nella maggior parte dei casi, dette affezioni febbrili non sono associate a malattia virale o batterica scatenante, ma occorre comunque assicurarsi che non sia così.

Occhi: Il glaucoma è una complicanza nota della sindrome di AGS e dovrebbe essere ricercata nei controlli oftalmologici annuali. Occorre investigare la riduzione dei battiti delle palpebre causata da encefalopatia al fine di intervenire con un trattamento a base di lacrime artificiali per prevenire le lesioni della cornea. La perdita della vista associata a una lesione cerebrale (cecità corticale) deve essere considerata e gestita in un contesto di rieducazione.

Denti: Nella sindrome di AGS, è stato osservato un riassorbimento della radice dentale,accompagnato da infiammazione gengivale, in particolare nei casi associati a IFIH1. Si raccomandano controlli dentistici ogni 3 mesi.

Deglutizione: I pazienti affetti da sindrome di AGS hanno spesso problemi di deglutizione. Deve essere considerato un attento monitoraggio del rischio di aspirazione così come la gestione della scialorrea.

Vie respiratorie: I bambini affetti da sindrome di AGS possono presentare complicanze a livello respiratorio legate alla lesione cerebrale soggiacente. È opportuno considerare un vaccino antinfluenzale annuale in tutti i pazienti affetti da sindrome di AGS. I pazienti devono essere monitorati da uno pneumologo almeno una volta all'anno.

Apparato cardiaco: Occasionalmente, alcuni pazienti presentano una dilatazione del cuore per motivi non interamente conosciuti, ma che potrebbero essere legati a una lesione immunitaria del muscolo cardiaco. Alcuni pazienti possono presentare altri tipi di alterazioni cardiache e valvolari infiammatorie. Tale complicanza potenzialmente grave deve essere monitorata annualmente da un cardiologo. Alcuni pazienti, in particolare coloro che presentano le varianti di IFIH1, possono essere sensibili all'ipertensione polmonare. È opportuno ricercare tale complicanza mediante ecocardiogramma ed elettrocardiogramma annuali.

Nutrizione: I pazienti affetti da sindrome di AGS richiedono spesso una nutrizione alternativa per sonda gastrica (G). Non esistono raccomandazioni alimentari specifiche sebbene, in rari casi, una malattia intestinale infiammatoria possa complicare la soddisfazione del fabbisogno nutrizionale.

Le malattie gastrointestinali sono frequenti nella sindrome di AGS e possono includere reflusso. Questo è spesso diagnosticato in giovane età e inizialmente è spesso attribuito all'estrema irritabilità osservata nei pazienti affetti da sindrome di AGS. D'altra parte, i pazienti accusano spesso costipazione e l'utilizzo di glicole polietilenico (Miralax), che può essere regolato per produrre feci molli regolari, costituisce un primo approccio disponibile come prodotto da banco. Più raramente, i soggetti affetti da sindrome di AGS possono soffrire di malattia intestinale infiammatoria. Tale possibilità deve essere valutata nei pazienti che hanno sangue nelle feci.

Molti pazienti affetti da sindrome di AGS possono presentare livelli moderatamente elevati di aspartato transaminasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o gamma-GT (GGT). In numerosi casi, i valori sono stabili e senza alcuna manifestazione clinica. I pazienti gravemente colpiti presenteranno un disturbo simile a epatite autoimmune. I pazienti affetti da sindrome di AGS devono essere esaminati annualmente da un gastroenterologo e sottoposti a esami di laboratorio dei parametri legati al fegato.

Sistema endocrino: I pazienti affetti da sindrome di AGS possono sviluppare una malattia tiroidea. Pertanto, si raccomandano test annuali della tiroide. Più raramente, alcuni pazienti possono sviluppare diabete o diabete insipido. Occorre monitorare sintomi quali aumento della minzione e disidratazione ricorrente.

Ematologia: Alcuni pazienti affetti da sindrome di AGS presenteranno bassa conta piastrinica e anemia, in particolare i neonati. Ciò può essere associato a epatosplenomegalia, una complicanza che generalmente non persiste. Tuttavia, in alcuni casi, può essere seguita da anemia, trombocitopenia o leucopenia e, alla comparsa dei sintomi indicativi, è indicata un'analisi dell'emocromo completo.

Ortopedia: I bambini affetti da sindrome di AGS possono talvolta sviluppare malattia articolare autoimmune e contratture. Tali condizioni devono essere gestite in consultazione con un reumatologo. Più in generale, le lesioni articolari intervengono in caso di complicanza tardiva di spasticità e distonia. Si raccomanda di eseguire un esame clinico annuale (filmato) delle anche per valutare la sublussazione/lussazione dell'anca. La scoliosi deve essere valutata in base a quanto suggerito dall'esame clinico. La riparazione di lussazioni dell'anca e scoliosi deve essere presa in considerazione nel contesto della salute globale del bambino, tenendo conto del fatto che i bambini affetti da sindrome di AGS possono vivere per diversi anni. La riduzione della mobilità e l'assunzione di diversi farmaci possono causare osteopenia. Occorre controllare almeno una volta all'anno i valori di vitamina D e calcio con una compensazione appropriata.

Pelle: Le manifestazioni cutanee possono rappresentare un aspetto doloroso della sindrome di AGS. Nella misura del possibile, occorre prevenire i geloni minimizzando l'esposizione al freddo e alla pressione. Esistono scarse opzioni terapeutiche efficaci per le complicanze cutanee legate all'AGS. Si possono osservare in alcuni casi manifestazioni cutanee più gravi e più estese, quali pannicolite o eruzioni cutanee estese. Queste possono causare molto disagio e devono essere trattate da un dermatologo o da un reumatologo.

Spasticità / Distonia: I pazienti affetti dalla sindrome di AGS possono presentare deficienze motrici complesse, in particolare spasticità e distonia. Possono beneficiare di un approccio medico dei sintomi al fine di migliorare il loro comfort, il loro stato funzionale o il loro posizionamento. Baclofene e triesifenidile sono i farmaci utilizzati in modo sicuro ed efficace per il trattamento dell'AGS. Alcuni genitori hanno segnalato un declino della funzione motrice dopo l'utilizzo della tossina botulinica, mentre altri bambini l'hanno tollerata molto bene. In alternativa al botox, si potrà utilizzare il fenolo sui muscoli principali degli arti inferiori per migliorare comfort e funzione motrice.

Crisi convulsive: Le crisi convulsive sono generalmente facili da gestire e abbastanza rare nei pazienti affetti da AGS. I pazienti affetti da sindrome di AGS manifestano diverse anomalie non epilettiche associate alla lesione dei gangli basali. Se possibile, gli eventi devono essere caratterizzati con sorveglianza mediante elettroencefalogramma (EEG) prima del trattamento con anticonvulsivanti.

Disfunzione del sistema nervoso autonomo: Con il passare degli anni, molti pazienti affetti da sindrome di AGS sviluppano una disfunzione del sistema nervoso autonomo. Ciò può includere episodi di traspirazione, frequenza cardiaca accelerata, difficoltà respiratoria e variazioni di temperatura. Il disturbo può influire sul colorito delle estremità (alternanza di decolorazione rossa e violacea) o variazione della temperatura di mani e piedi. Si possono utilizzare alcuni farmaci per limitare questi episodi, se perturbano la qualità di vita del paziente.

Ritardo nello sviluppo: I pazienti affetti da sindrome di AGS presentano spesso un forte ritardo nello sviluppo. Tuttavia, è importante non sottovalutare le capacità di un bambino affetto da sindrome di AGS e adottare misure di rieducazione, quali valutazioni evolutive della comunicazione e valutazioni regolari nell'ambito di un team di riabilitazione multidisciplinare.

Sistema neurologico: Oltre a quanto precede, i soggetti affetti da sindrome di AGS associata a SAMHD1 presentano un rischio di malattia di Moyamoya e di vasculite dei grandi vasi. Si raccomanda MRI del cervello con risonanza magnetica angiografica (ARM) in questo sottogruppo di pazienti.

In sintesi, nella sindrome di AGS si raccomandano i seguenti esami periodici; altri test sono raccomandati a seconda dei sintomi: