Artikel rezensiert von Pr. Nicole Wolf
Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (PMD) ist eine seltene genetische Erkrankung aus der Familie der Leukodystrophien. Ihre Häufigkeit liegt bei 1 pro 100.000 Geburten. Es handelt sich um eine der hypomyelinisierenden Leukodystrophien, jene Pathologien der weißen Substanz, die durch ein permanentes Defizit an Myelin im Gehirn gekennzeichnet sind.
Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit ist nach zwei deutschen Ärzten benannt, die sie im frühen zwanzigsten Jahrhundert beschrieben. Bereits 1885 wurden in einer Familie fünf Jungen mit unwillkürlichen oszillierenden Augenbewegungen, Spastik in den Gliedmaßen, sehr eingeschränkter Kopf- und Rumpfkontrolle und verzögerter kognitiver Entwicklung beschrieben. Fünfundzwanzig Jahre später, im Jahr 1910, ergab eine erneute Untersuchung der Familie, dass 14 Mitglieder der Familie die Krankheit hatten, darunter zwei Töchter, und dass alle von demselben Verwandten abstammten. Damals wurde auch festgestellt, dass die Krankheit nie vom Vater auf den Sohn vererbt wurde, was inzwischen als Charakteristikum von Erbkrankheiten bekannt ist, deren verantwortliches Gen auf dem X-Chromosom getragen wird.
Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit zeigt sich, je nach Alter des Auftretens der ersten Symptome, in verschiedenen Formen: eine neonatale Form und eine sogenannte "klassische" Form, die vor dem ersten Lebensjahr auftritt. Zwei weitere, weniger schwere Formen wurden beschrieben: die spastische Paraplegie Typ 2 (zu der auch die kürzlich beschriebene Form, HEMS für - Hypomyelination of Early Myelinating Structures - gehört) und der PLP1-Null-Phänotyp.
Das Gen, dessen Mutation für die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit verantwortlich ist, ist das PLP1, das sich eigentlich auf dem Geschlechtschromosom 16 (bei Xq22.2) befindet. Aus diesem Grund ist die Erkrankung bei Männern und Frauen nicht gleich ausgeprägt und betrifft typischerweise Jungen oder Männer. Dieses Gen kodiert das Proteolipidprotein 1 (PLP1): 188 krankheitsverursachende Mutationen sind bisher beschrieben worden.
Ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit dem charakteristischen Phänotyp der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit trägt keine Mutation im PLP1-Gen. Bei diesen Patienten spricht man von einer Erkrankung vom Typ Pelizaeus-Merzbacher. Es wurden Mutationen in anderen Genen (z.B. GJC2) identifiziert. Der Begriff Pelizaeus-Merzbacher-ähnliche Krankheit (PMLD) wird dann üblicherweise verwendet, um die Ähnlichkeit dieser Krankheiten zu kennzeichnen, d.h. im Englischen „like“ und im Deutschen „ähnlich“.
Nachdem 1989 entdeckt wurde, dass Mutationen im PLP1-Gen die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit verursachen, wurde festgestellt, dass die meisten Fälle von Pelizaeus-Merzbacher auf Duplikationen (oder seltener auf Triplikationen oder sogar Quintuplikationen) des gesamten PLP1-Gens zurückzuführen sind. In der Tat werden Duplikationen in etwa 50-75% der betroffenen Familien gefunden. Duplikationen führen zur klassischen Form der Krankheit, die früh auftritt und oft schwere Symptome hat.
Die Größe und Lage des duplizierten Fragments variiert von einer Familie zur anderen. Das PLP1-Gen ist etwa 30.000 Basen lang. Die kleinsten bekannten Duplikationen sind etwa 100.000 Basen der DNA, während die größte bisher identifizierte über 5 Millionen Basen beträgt. Das duplizierte DNA-Fragment kann daher viel größer sein als das PLP1-Gen allein. Es wird vermutet, dass auch andere Gene an den neurologischen Unterschieden zwischen den Familien beteiligt sein könnten, Gene, die ebenfalls dupliziert sind und sich vor oder nach dem PLP1-Gen auf dem X-Chromosom befinden.
Derzeit geht man davon aus, dass die Duplikation zu einer übermäßigen Proteinproduktion führt. Die angesammelten Proteine sind für die Oligodendrozyten genannten Zellen, die das Myelin um die Axone der Neuronen bilden, toxisch.
Punktmutationen sind bei 30-40% der Patienten mit Morbus Pelizaeus-Merzbacher vorhanden. Es wurden viele Punktmutationen von PLP1 identifiziert. Die meisten dieser Punktmutationen sind einzigartig in einer Familie. Und weil sie einzigartig sind, ist es schwierig, den Krankheitsverlauf bei diesen Patienten vorherzusagen, vor allem, wenn es in der Familie keinen früheren Fall der Krankheit gab.
Kürzlich wurden nicht-kodierende Mutationen in einem begrenzten Teil des PLP1-Gensgefunden. Diese Mutationen führen zu einer relativen Unterexpression des PLP1-Proteins im Vergleich zum DM20-Protein (einer kleineren Form des PLP1-Proteins). Es wird hauptsächlich im peripheren Nervensystem und während bestimmter Phasen der Myelinisierung exprimiert. Das MRT des Gehirns ist charakteristisch. Es zeigt eine Hypomyelinisierung von normalerweise früh myelinisierten Strukturen, daher das Akronym HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).
Schließlich gibt es Patienten mit der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit, bei denen das PLP1-Gen komplett fehlt oder die eine Mutation am Anfang des Gens haben, die zu einem kompletten Fehlen der Proteinproduktion führt. Überraschenderweise führen diese sogenannten Nullmutationen zu einem milderen Syndrom als PLP1-Duplikationen oder die meisten Punktmutationen. Dennoch verschlechtert sich der Zustand der Patienten weiter, und diese Form ist weniger gutartig als ursprünglich angenommen.
Der Schweregrad einer Mutation hängt im Allgemeinen davon ab, wie die Struktur des Proteins durch die Mutation verändert wird. Mutationen, die größere Veränderungen in der Struktur von PLP1 (oder eine Fehlfaltung des Proteins) verursachen, führen zur ungefalteten Proteinantwort, die zum Absterben der Oligodendrozyten führt (siehe Einschub).
Mutationen, die die Proteinstruktur nur mäßig verändern, induzieren nicht so viel Proteinretention in der Zelle und verursachen keine oder nur eine geringe Degeneration der Oligodendrozyten. Das ist der Fall bei Nullmutationen, bei denen das PLP1-Protein komplett fehlt und nicht fehlgefaltet ist. Es gibt keine Toxizität im Zusammenhang mit der Fehlfaltung des Proteins.
Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit ist gekennzeichnet durch Pendelnystagmus, d. h. eine unwillkürliche oszillierende Bewegung der Augen, Kopftremor und Hypotonie, aber auch Entwicklungsverzögerung, Spastik (Muskelkontraktion) und ein unterschiedliches intellektuelles Defizit. Das klinische Spektrum der Erkrankung ist breit gefächert, und es werden 2 Formen der Erkrankung nach dem Alter des Ausbruchs und der Schwere der Symptome beschrieben: die klassische Form der Erkrankung und die neonatale Form.
Magnetresonanztomographie: Repräsentative MRT-Scans mit normaler weißer Substanz auf der linken Seite und hypomyelinisierter weißer Substanz auf der rechten Seite bei einem Kind mit Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit. Bildnachweis: Nicole Wolf
·Klassische PMD
Die klassische Form der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit ist die häufigste Form und tritt vor dem ersten Lebensjahr auf. Frühe Symptome sind Muskelschwäche, unwillkürliche Augenbewegungen (Nystagmus) und eine verzögerte motorische Entwicklung im ersten Lebensjahr. Diese Verzögerungen in der motorischen und kognitiven Entwicklung treten in unterschiedlichem Maße auf. Einige Patienten entwickeln zum Beispiel die Fähigkeit, selbstständig zu gehen, während andere die Kopfkontrolle erlangen, aber auf einen Rollstuhl angewiesen sind. Im Allgemeinen ist die motorische Behinderung schwerer als die kognitive Dysfunktion.
·Neonatale PMD
Die neonatale Form der Krankheit ist die schwerste Form: Sie geht mit einer verzögerten geistigen und körperlichen Entwicklung und schweren neurologischen Symptomen einher. Die Anzeichen der Krankheit können bereits bei der Geburt vorhanden sein oder in den ersten Lebenswochen auftreten. Diese Kinder zeigen Entwicklungsstillstand bei wichtigen Meilensteinen wie der Kopfkontrolle und sind oft ihr Leben lang bettlägerig.
·Spastische Paraplegie Typ 2 (SPG2)
Diese Patienten stellen etwa 20% der Fälle der Krankheit dar.
Von einer reinen spastischen Paraplegie Typ 2 spricht man, wenn als einziger Phänotyp eine spastische Paraplegie vorliegt, d. h. eine mehr oder weniger vollständige Lähmung beider unterer Gliedmaßen, verbunden mit Spasmen, Krämpfen, aufgrund einer Übertreibung des osteotendinösen Reflexes[1]. In der mildesten Form der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit haben Patienten mit reiner spastischer Paraplegie Typ 2 keine anderen neurologischen Manifestationen.
[1] Übertreibung des osteotendinösen Reflexes: unwillkürlicher Widerstand gegen eine aufgezwungene Bewegung, der mit der Geschwindigkeit der Bewegung zunimmt.
Kommen zur spastischen Paraplegie noch neurologische Merkmale hinzu, spricht man von einer „komplizierten spastischen Paraplegie Typ 2“. Zu diesen zusätzlichen neurologischen Merkmalen gehören leichte intellektuelle Defizite, Optikusatrophie, Nystagmus und Ataxie, die in den ersten Lebensjahren auftreten. Die meisten moderaten Fälle zeigen eine spastische Paraplegie mit leichter kognitiver Beeinträchtigung.
Kommen zur spastischen Paraplegie noch neurologische Merkmale hinzu, spricht man von einer „komplizierten spastischen Paraplegie Typ 2“. Zu diesen zusätzlichen neurologischen Merkmalen gehören leichte intellektuelle Defizite, Optikusatrophie, Nystagmus und Ataxie, die in den ersten Lebensjahren auftreten. Die meisten moderaten Fälle zeigen eine spastische Paraplegie mit leichter kognitiver Beeinträchtigung.
Formen der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit: Folgen von Genmutationen
Neonatal: neonatale Form der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit; Klassisch: klassische Form der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit; GSP2: Spastische Paraplegie Typ 2. PLP1: Proteolipidprotein 1. Funktionsverstärkung: eine Zunahme der Aktivität, die das Protein normalerweise ausführt. Dosiseffekt: Die Höhe der Aktivität hängt von der Dosis des gebildeten Proteins ab. Funktionsverlust: Fehlen der Aktivität, die das Protein normalerweise ausführt.
Adaptiert nach Inoue in Front. Mol. Biosci. 2017
Die Vielfalt der Mutationen, die für die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit verantwortlich sind, verdeutlicht das empfindliche Gleichgewicht, das das genetische Programm implementiert. Die von jedem Gen produzierten Proteine, wie z. B. das PLP1-Protein, müssen von jedem Gen zur richtigen Zeit am richtigen Ort produziert werden, und zwar in Mengen, die weder zu groß noch zu klein sind.
Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit wird durch das klinische Bild und die Anomalien der weißen Substanz in der MRT nahegelegt. Die MRT zeigt eine vollständige Hypomyelinisierung (neonatale und einige transiente Formen), eine partielle (für die moderate Form) oder eine diffuse (Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit, Nonsens-Mutation von PLP1). Die Untersuchung der „auditiv evozierten Potentiale des Hirnstamms[1]” kann bei der Unterscheidung der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (Fehlen von II-V-Wellen) von einer PMD-ähnlichen Krankheit (registrierbare II-V-Wellen) hilfreich sein. Ein Gentest bestätigt die Diagnose.
[1] Der Test „auditiv evozierte Potentiale des Hirnstamms“ misst, wie das Gehirn die gehörten Töne verarbeitet.
Wenn eine PLP1-Genmutationin einer Familie identifiziert wird, ist es möglich, die Familienmitglieder auf die Mutation hin zu untersuchen und eine pränatale Diagnose für Eltern bereitstellen, bei denen das Risiko einer Übertragung der Krankheit besteht. Die Krankheit wird rezessiv in Verbindung mit dem X-Chromosom übertragen. Ein Junge, der von einer Mutter geboren wird, die Trägerin ist, hat eine 50%ige Chance, die Mutation zu haben und die Krankheit zu entwickeln, während ein Mädchen eine 50%ige Chance hat, Trägerin zusein. Alle Töchter eines betroffenen Mannes werden Überträgerinnen sein, aber keiner seiner Söhne wird betroffen sein.
Etwa 75% des Myelins besteht aus Fetten und Cholesterin, die restlichen 25% sind Proteine. Das Proteolipidprotein 1 (PLP1), auch Lipophilin genannt, macht etwa die Hälfte der Proteine im Myelin aus und ist (neben den Lipiden) der am häufigsten vorkommende Bestandteil. Das PLP1-Protein wird aus dem PLP1-Genim endoplasmatischen Retikulum der Zellen, den Oligodendrozyten, hergestellt und dann in die Zellmembran eingebaut, die die Axone umgibt, die Achsen, in denen die Nerveninformationen zirkulieren. So wird das Myelin gebildet.
Bei einer Duplikation des Gens wird das Protein im Überschuss hergestellt. Tierversuche haben gezeigt, dass sich überschüssiges PLP1 im Inneren der Zelle ansammelt, anstatt zur Zellmembran geleitet zu werden, um dort in das Myelin eingebaut zu werden. Punktmutationen und andere kleine Mutationen führen in der Regel zur Substitution einer Aminosäure durch eine andere oder verhindern, dass PLP1 in seiner vollen Länge gebildet werden kann. Das führt wahrscheinlich zu einem Protein, das sich nicht richtig falten kann, oder zu einem Protein, das nicht mehr mit anderen Myelinbestandteilen interagieren kann. Diese mutierten Proteine sind toxisch für Oligodendrozyten und verhindern, dass sie normales Myelin produzieren.
PLP 1 stellt normalerweise 50% der gesamten Proteine im Zentralnervensystem und nur 1% in den peripheren Nerven dar. Das erklärt, warum bei der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit das zentrale Nervensystem betroffen ist und nicht das periphere Nervensystem. In Ausnahmefällen („Null“-Mutationen) ist jedoch auch das Myelin peripherer Nerven betroffen.
Wie bei anderen hypomyelinisierenden Leukodystrophien verhindert die geringe Menge an produziertem Myelin bei Patienten mit Morbus Pelizaeus-Merzbacher eher den Erwerb von Fähigkeiten als deren Verlust.
Derzeit besteht die Behandlung der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit in einer symptomatischen, unterstützenden Therapie. Sie kann Medikamente gegen Steifheit und Spastik beinhalten, die bei den meisten Patienten nach einigen Jahren vorhanden sind. Im Falle von Krampfanfällen oder anfallsähnlichen Episoden können Antiepileptika erforderlich sein, obwohl Epilepsie im Allgemeinen kein häufiges Ereignis ist.
Die funktionelle Rehabilitation ist nützlich für die Erhaltung der Gelenkbeweglichkeit und die Maximierung der Fähigkeiten des Patienten. Krücken oder Gehhilfen können beim Gehen helfen. Die orthopädische Chirurgie kann auch helfen, Kontrakturen, blockierte Gelenke aufgrund von Spastizität oder Skoliose der Wirbelsäule zu reduzieren.
Wenn das Sprechen oder Schlucken beeinträchtigt ist, kann ein Logopäde wichtige Hinweise geben. Wenn das Schlucken stark beeinträchtigt ist, kann eine Ernährungssonde, die direkt in den Magen eingeführt wird, helfen, die Nahrungsaufnahme zu erhöhen. Vitamin D und Kalziumpräparate können hilfreich sein.
Die Behandlung von Patienten mit Morbus Pelizaeus-Merzbacher ist multidisziplinär und bezieht viele medizinische Fachbereiche mit ein. Die Rolle der Eltern und Verwandten ist wesentlich.
Eine erste klinische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von humanen neuralen Stammzellen bei der Behandlung der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit zu untersuchen. Dies ist eine Zelltherapie-Studie unter Verwendung einer Stammzellbank. Das Ziel dieser Studie war es, dem Patienten normale Stammzellen zu injizieren, die Myelin produzieren können, und deren Sicherheit zu bewerten.
Vier Kleinkinder mit einer schweren Frühform der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit erhielten jeweils 300 Millionen Zellen in jede Gehirnhälfte injiziert. Um eine Immunabstoßung der transplantierten Zellen zu vermeiden, wurde während der 9 Monate um die Transplantation eine Immunsuppression verabreicht. Die Patienten wurden für 12 Monate nach der Transplantation beobachtet. Die Ende 2012 veröffentlichten Ergebnisse wiesen auf ein gutes Sicherheitsprofil hin, was das Ziel dieser ersten Studie war. Die klinische Auswertung zeigte jedoch auch kleine motorische und kognitive Verbesserungen bei drei der vier Patienten; der vierte Patient blieb klinisch stabil. Darüber hinaus deuteten MRT-Scans auf eine minimale Myelinproduktion im Transplantationsgebiet hin, die im Laufe der Zeit bestehen blieb oder sogar zunahm. Diese vier Patienten befinden sich nun in der Langzeitnachbeobachtung.
Ein neuer Ansatz der Zelltherapie befindet sich derzeit in der Entwicklung. Die Idee ist, mit den Zellen des Patienten zu beginnen und nicht mit fremden Zellen eines Spenders. Dieser Ansatz nutzt die induzierte pluripotente Stammzelltechnologie, iPSC (siehe ELA Info 97).
Aus einer Haut- oder Blutprobe werden die Zellen des Patienten durch Stimulation bestimmter Gene wieder in Stammzellen umgewandelt (induziert). Sie werden dann im Labor so korrigiert, dass sie die für die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit verantwortliche Mutation nicht mehr tragen. Diese korrigierten Zellen könnten dann wieder in den Patienten injiziert werden, um normales Myelin zu produzieren. Die ersten sehr ermutigenden Versuche wurden an Mäusen durchgeführt und lassen auf klinische Studien und eine Behandlung für diese seltene Krankheit hoffen.
Die Forschung muss das Verständnis der Pathogenese der Krankheit und die Entwicklung spezifischer Behandlungen und im Idealfall einer Heilung verbessern. Die Hoffnung ruht nun auf der Zelltherapie und induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) als Quelle für neurale Vorläufer[1] bei der Behandlung der Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit.
[1] Neurale Vorläufer: Zellen, die in der Lage sind, sich zu vermehren und in alle Arten von Nervenzellen umzuwandeln, d. h. in Neuronen, Astrozyten oder Oligodendrozyten, die Myelin produzieren.
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