Artículo revisado por la Prof. Nicole Wolf
La enfermedad Pelizaeus-Merzbacher (o PMD) es una enfermedad genética rara de la familia de las leucodistrofias. Su frecuencia es de 1 por cada 100.000 nacimientos. Forma parte de las leucodistrofias hipomielinizantes, las patologías de la sustancia blanca caracterizadas por un déficit permanente de mielina en el cerebro.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher recibe su nombre de dos médicos alemanes que la describieron a principios del siglo XX. En 1885, se estudió una familia con cinco niños con movimiento ocular oscilante involuntario, espasticidad en las extremidades, control muy limitado de la cabeza y el tronco y retraso en el desarrollo cognitivo. Veinticinco años más tarde, en 1910, una nueva evaluación al caso de aquella familia demostró que 14 miembros de la familia sufrían la enfermedad, incluidas dos hijas, y que todos descendían del mismo pariente. También se observó entonces que la enfermedad nunca se transmitía de padre a hijo, lo que desde entonces se sabe que es una característica de las enfermedades genéticas cuyo gen responsable se lleva en el cromosoma X.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se presenta de diferentes formas según la edad de aparición de los primeros síntomas: una forma neonatal y una forma denominada «clásica» que se produce antes del año de edad. Se han descrito otras dos formas menos graves: la paraplejia espástica de tipo 2 (que incluye la forma recientemente descrita, HEMS por - Hypomyelination of Early Myelinating Structures) y el fenotipo nulo de PLP1 .
El gen cuya mutación es responsable de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es el gen PLP1, que se encuentra en el cromosoma sexual X (en Xq22.2). Por esta razón, los hombres y las mujeres no parecen manifestar la enfermedad de la misma manera, y la enfermedad suele afectar a los niños o a los hombres. Este gen codifica la proteína proteolipídica 1 (PLP1): Hasta la fecha se han descrito 188 mutaciones causantes de la enfermedad.
Un pequeño porcentaje de pacientes con el fenotipo característico de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher no son portadores de una mutación en el gen PLP1. A estos pacientes se les diagnostica la enfermedad de tipo Pelizaeus-Merzbacher. Se han identificado mutaciones en otros genes (por ejemplo, GJC2). El término Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) se suele utilizar para expresar la similitud (like, en inglés) de estas enfermedades.
Desde que en 1989 se descubrió que las mutaciones en el gen PLP1 causan la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, se ha establecido que la mayoría de los casos de Pelizaeus-Merzbacher se deben a duplicaciones (o, más raramente, triplicaciones o incluso quintuplicaciones) del gen PLP1 completo. De hecho, se encuentran duplicaciones en alrededor del 50-75% de las familias afectadas. Las duplicaciones dan lugar a la forma clásica de la enfermedad, que se presenta de forma precoz y suele presentar síntomas graves.
El tamaño y la ubicación del fragmento duplicado varía de una familia a otra. El gen PLP1 tiene una longitud de unas 30.000 bases. Las duplicaciones más pequeñas conocidas son de unas 100.000 bases de ADN, mientras que la mayor identificada hasta la fecha supera los 5 millones de bases. Por tanto, el fragmento de ADN duplicado puede ser mucho mayor que el gen PLP1 por sí solo. Se cree que otros genes también pueden estar implicados en las diferencias neurológicas que pueden existir entre las familias, genes que también están duplicados y situados antes o después del gen PLP1 en el cromosoma X.
Actualmente se cree que la duplicación da lugar a un exceso de fabricación de proteínas. Las proteínas acumuladas son tóxicas para las células llamadas oligodendrocitos que fabrican la mielina alrededor de los axones de las neuronas.
Las mutaciones puntuales están presentes en el 30-40% de los pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Se han identificado muchas mutaciones puntuales de PLP1 . La mayoría de estas mutaciones puntuales son únicas y específicas a cada familia. Así, debido a su especificidad, es difícil predecir el curso de la enfermedad en estos pacientes, especialmente si no ha habido ningún caso anterior de la enfermedad en la familia.
Recientemente, se han encontrado mutaciones no codificantes en una parte limitada del gen PLP1. Estas mutaciones dan lugar a una infraexpresión relativa de la proteína PLP1 en comparación con la proteína DM20 (una forma más pequeña de la proteína PLP1). Se expresa principalmente en el sistema nervioso periférico y durante ciertas fases de mielinización. Los resultados de la resonancia magnética del cerebro muestran imágenes características. Se percibe una hipomielinización de estructuras normalmente mielinizadas de forma temprana, de ahí el acrónimo HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).
Por último, hay pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher en los que el gen PLP1 está completamente ausente o con una mutación al principio del gen que provoca la completa ausencia de producción de proteínas. Sorprendentemente, las llamadas mutaciones nulas resultan en un síndrome más leve que las duplicaciones de PLP1 o la mayoría de las mutaciones puntuales. Sin embargo, el estado de salud del paciente sigue deteriorándose, por lo que esta forma es menos benigna de lo que se pensaba en un principio.
La gravedad de una mutación depende generalmente de la forma en que la estructura de la proteína se ve modificada por la mutación. Las mutaciones que provocan cambios importantes en la estructura de PLP1 (o un mal plegamiento de la proteína) dan lugar a la respuesta a proteínas desplegadas que conduce a la muerte de los oligodendrocitos (véase el recuadro).
Las mutaciones que solo alteran moderadamente la estructura de la proteína no inducen tanta retención de proteínas en la célula y causan poca o ninguna degeneración de los oligodendrocitos. Este es el caso de las mutaciones nulas, en las que la proteína PLP1 está completamente ausente y no está mal plegada. No hay toxicidad relacionada con el mal plegamiento de la proteína.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se caracteriza por un nistagmo pendular, es decir, un movimiento oscilatorio involuntario de los ojos, temblor de la cabeza e hipotonía, pero también por un retraso en el desarrollo, espasticidad (contracción muscular) y un déficit intelectual variable. El espectro clínico de la enfermedad es amplio, y se describen dos formas de la enfermedad según la edad de inicio y la gravedad de los síntomas: la forma clásica de la enfermedad y la forma neonatal.
·PMD clásica
La forma clásica de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es la más común y se presenta antes del año de edad. Los primeros síntomas son debilidad muscular, movimientos oculares involuntarios (nistagmo) y retraso en el desarrollo motor durante el primer año de vida. Estos retrasos en el desarrollo motor y cognitivo se producen en distintos grados. Algunos pacientes, por ejemplo, desarrollan la capacidad de caminar de forma independiente, mientras que otros adquieren el control de la cabeza pero dependen de una silla de ruedas. En general, la discapacidad motora es más grave que la disfunción cognitiva.
·PMD neonatal
La forma neonatal de la enfermedad es la más grave: implica un retraso en el desarrollo mental y físico y síntomas neurológicos graves. Los signos de la enfermedad pueden estar presentes al nacer o aparecer en las primeras semanas de vida. Estos niños muestran una interrupción del desarrollo en las principales etapas de crecimiento, como la del control de la cabeza, y a menudo quedan postrados en la cama durante toda su vida.
·Paraplejia espástica tipo 2 (SPG2)
Estos pacientes representan alrededor del 20% de los casos de la enfermedad.
Se dice que la paraplejia espástica de tipo 2 es pura cuando el único fenotipo presente es la paraplejia espástica, es decir, una parálisis más o menos completa de ambos miembros inferiores asociada a espasmos, convulsiones, debido a una exageración del reflejo osteotendinoso[1]. En la forma más leve de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, los pacientes con paraplejia espástica pura de tipo 2 no presentan otras manifestaciones neurológicas.
[1] Exageración del reflejo osteotendinoso: resistencia involuntaria a un movimiento impuesto, que aumenta con la velocidad del movimiento.
Forma complicada
Cuando a la paraplejia espástica se le añaden características neurológicas, se denomina «paraplejia espástica complicada tipo 2». Estas características neurológicas adicionales incluyen un déficit intelectual leve, atrofia óptica, nistagmo y ataxia que aparecen en los primeros años de vida. Los casos más moderados presentan una paraplejia espástica con un deterioro cognitivo leve.
Formas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher: consecuencias de las mutaciones genéticas
Neonatal: forma neonatal de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher; Clásica: forma clásica de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher; SPG2: Paraplejia espástica tipo 2. PLP1: proteína proteolipídica 1. Ganancia de función: aumento de la actividad normalmente realizada por la proteína. Efecto dosis: el nivel de actividad depende de la dosis de proteína formada. Pérdida de función: ausencia de la actividad normalmente realizada por la proteína.
Adaptado de Inoue Front Mol Biosci. 2017
La diversidad de mutaciones responsables de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher ilustra el delicado equilibrio del funcionamiento del programa genético. Las proteínas producidas por cada gen, como la proteína PLP1, deben producirse en el lugar y el momento adecuados, y en cantidades que no sean ni demasiado grandes ni demasiado pequeñas.
Se sospecha de la presencia de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher por el cuadro clínico y las anomalías de la materia blanca en la RM. La IRM mostrará una hipomielinización completa (formas neonatales y algunas transitorias), parcial (para la forma moderada) o difusa (enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, mutación sin sentido de PLP1). El estudio de los «auditivos potenciales evocados del tronco cerebral[1]» puede ser útil para diferenciar la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (ausencia de ondas II-V) de la enfermedad «PMD-like» (ondas II-V registrables). Una prueba genética confirma el diagnóstico.
[1] La prueba del «auditivos potenciales evocados del tronco cerebral» mide la forma en que el cerebro procesa los sonidos.
Cuando se identifica una mutación del gen PLP1 en una familia, se puede examinar a sus miembros a fin de detectar la mutación y proporcionar un diagnóstico prenatal a los padres con riesgo de transmitir la enfermedad. La enfermedad se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X. Un niño nacido de una madre portadora tiene un 50% de posibilidades de tener la mutación y desarrollar la enfermedad, mientras que una niña tiene un 50% de posibilidades de ser portadora. Todas las hijas de un hombre afectado serán portadoras, pero ninguno de sus hijos estará afectado.
Alrededor del 75% de la mielina está compuesta por grasas y colesterol, el 25% restante son proteínas. La proteína proteolipídica 1 (PLP1), también conocida como lipofilina, constituye aproximadamente la mitad de las proteínas de la mielina y es el componente más abundante (aparte de los lípidos). La proteína PLP1 se fabrica a partir del gen PLP1 en el retículo endoplásmico de las células, los oligodendrocitos, y luego se incorpora a la membrana celular que rodea los axones, la prolongación de las neuronas por donde viaja la información nerviosa. Así es como se forma la mielina.
Cuando hay una duplicación del gen, se produce un exceso de proteína. Los estudios realizados en animales han demostrado que el exceso de PLP1 se acumula en el interior de la célula en lugar de dirigirse a la membrana celular para su incorporación a la mielina. Las mutaciones puntuales y otras pequeñas mutaciones suelen dar lugar a la sustitución de un aminoácido por otro, o impiden que el PLP1 se produzca en toda su longitud. Esto probablemente da lugar a una proteína que no puede plegarse correctamente o a una proteína que ya no puede interactuar con otros componentes de la mielina. Estas proteínas mutantes son tóxicas para los oligodendrocitos y les impiden producir la mielina normal.
El PLP 1 representa normalmente el 50% del total de las proteínas presentes en el sistema nervioso central, y solo el 1% en los nervios periféricos. Esto explica por qué el sistema nervioso central se ve afectado por la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, y no el sistema nervioso periférico. Sin embargo, en casos excepcionales (mutaciones «nulas»), se ve afectada incluso la mielina de los nervios periféricos.
Al igual que en otras leucodistrofias hipomielinizantes, la escasa cantidad de mielina que se produce en los pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher impide la adquisición de habilidades más que la pérdida de las mismas.
Actualmente, el tratamiento de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher consiste en un tratamiento sintomático de apoyo. Puede incluir medicación para la rigidez y la espasticidad, síntomas presentes en la mayoría de los pacientes después de unos años. En caso de convulsiones o episodios similares a las convulsiones, pueden ser necesarios fármacos antiepilépticos, aunque en general la epilepsia no suele ser un efecto común.
La rehabilitación es útil para mantener la flexibilidad de las articulaciones y maximizar las capacidades del paciente. Las muletas o los andadores pueden ayudar a caminar. La cirugía ortopédica también puede ayudar a reducir las contracturas, el bloqueo de las articulaciones debido a la espasticidad o la escoliosis de la columna vertebral.
Si el habla o la deglución presentan deterioro, puede ser de ayuda la consulta con un logopeda. Cuando la deglución se ve muy afectada, una sonda de alimentación, insertada directamente en el estómago, puede ayudar a mejorar el proceso de ingesta de alimentos. Los suplementos de vitamina D y calcio también pueden resultar útiles.
El tratamiento de los pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es multidisciplinar e implica a muchas especialidades médicas. Asimismo, el papel de los padres y familiares es esencial.
Se realizó un primer ensayo clínico para evaluar la seguridad y eficacia de las células madre neurales humanas en el tratamiento de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Se trata de un ensayo de terapia celular que utiliza un banco de células madre. El objetivo de este ensayo era inyectar al paciente células madre normales que pudieran producir mielina, y evaluar su seguridad.
Cuatro niños con una forma temprana y grave de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher recibieron cada uno 300 millones de células inyectadas en cada hemisferio cerebral. Para evitar el rechazo inmunológico de las células trasplantadas, se administró inmunosupresión durante los 9 meses que duró el trasplante. Se realizó un seguimiento a los pacientes durante los 12 meses posteriores al trasplante. Publicados a finales de 2012, los resultados indicaron un buen perfil de seguridad, que era el objetivo de este primer estudio. Sin embargo, la evaluación clínica también reveló pequeñas mejoras motoras y cognitivas en tres de los cuatro pacientes; el cuarto paciente permaneció clínicamente estable. Además, las resonancias magnéticas sugerían una producción mínima de mielina en la zona del trasplante, que persistía o incluso aumentaba con el tiempo. Estos cuatro pacientes se encuentran actualmente en seguimiento a largo plazo.
En la actualidad se está desarrollando un nuevo enfoque de terapia celular. La idea es utilizar las propias células del paciente, en lugar de células extrañas de un donante. Este enfoque utiliza la tecnología de células madre pluripotentes inducidas, iPSC (véase ELA info 97).
A partir de una muestra de piel o sangre, las células del paciente se transforman (se inducen) de nuevo en células madre mediante la estimulación de determinados genes. A continuación, se corrigen en el laboratorio para que dejen de ser portadoras de la mutación responsable de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Estas células corregidas pueden reinyectarse posteriormente en el paciente para producir mielina normal. Los primeros ensayos llevados a cabo en ratones han resultado muy alentadores y permiten albergar la esperanza de poder realizar ensayos clínicos y encontrar un tratamiento para esta enfermedad minoritaria.
ELA brinda apoyo a los médicos e investigadores que trabajan en la investigación sobre la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Deben proseguir los estudios a fin de conseguir mejorar la comprensión de la patogénesis de la enfermedad, desarrollar tratamientos específicos e, idealmente, una cura. Actualmente, se están depositando grandes esperanzas en la terapia celular y en las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) como fuente de progenitores neurales[1] en el tratamiento de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.
[1] Progenitores neuronales: células capaces de multiplicarse y transformarse en todo tipo de células neuronales, es decir, neuronas, astrocitos u oligodendrocitos que producen mielina.
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