La malattia di Krabbe è una rara malattia ereditaria che colpisce la sostanza bianca del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) e periferico (nervi degli arti inferiori e superiori).
Descritta per la prima volta nel 1916, la malattia di Krabbe si esprime in diverse forme: una forma infantile, una forma ad insorgenza tardiva (infantile tardiva/giovanile) e una forma adulta.
La forma infantile, di gran lunga la più comune, appare nei neonati tra i due e i sei mesi di età ed evolve in tre fasi caratteristiche. I primi sintomi includono grave irritabilità, contratture muscolari, incapacità di tenere la testa in posizione eretta (ipotonia assiale), perdita delle funzioni intellettuali acquisite, ritardo nella crescita, difficoltà di alimentazione ed episodi febbrili. Successivamente compaiono episodi ipertonici e crisi epilettiche. L'ultimo stadio è più calmo, il bambino diventa ipotonico con la comparsa di problemi di deglutizione, che possono portare a infezioni respiratorie. Il risultato è spesso fatale prima dei 2 o 3 anni di età.
Molto più raramente, la malattia inizia più tardi (dopo i 2 anni di età, o anche in età adulta). La progressione della malattia è più lenta con disturbi motori e regressione intellettuale, ma rimane molto variabile, anche all'interno della stessa famiglia. I primi segni che si manifestano negli adulti sono debolezza muscolare, disturbi dell'andatura corrispondenti a una paraparesi spastica, atassia (disturbi dell'equilibrio), neuropatia periferica, associata a disturbi sensoriali come bruciori, che spesso influenzano l'acuità visiva. Nelle forme adulte le funzioni cognitive rimangono preservate per molto tempo.
La diagnosi formulata prima del quadro clinico e delle anomalie della materia bianca tramite risonanza magnetica viene effettuata sulla base di test enzimatici su leucociti o fibroblasti in coltura, rivelando una carenza di attività della proteina GALC in quasi tutti i casi. L’evidenza della mutazione conferma la diagnosi.
Per le famiglie a rischio è possibile effettuare la diagnosi prenatale, lo screening enzimatico o l'analisi delle mutazioni. Questo screening dei neonati alla nascita viene eseguito di routine solo nello Stato di New York. Sarebbe opportuno offrire alle coppie a rischio (entrambi gli individui sono portatori della mutazione) una consulenza genetica, informandole del rischio del 25% di dare alla luce un figlio malato. Oggi è possibile lo screening genetico prenatale a 11 settimane di gravidanza.
Il cervello controlla molte funzioni del corpo come la postura, il movimento, i sensi, la parola, il pensiero e la memoria. Il flusso di queste informazioni è essenziale. Nel cervello, gli oligodendrociti sono le cellule specializzate, distinte dai neuroni, che producono la mielina necessaria per il corretto flusso di informazioni tra i neuroni, lungo i "fili" che li collegano, chiamati assoni.
La malattia di Krabbe è un disturbo delle funzioni del lisosoma che colpisce la sostanza bianca del sistema nervoso centrale e periferico. Nelle cellule, i lisosomi sono responsabili del "riciclaggio" dei rifiuti cellulari. Ma nei pazienti con la malattia di Krabbe, i lisosomi non funzionano correttamente e i rifiuti si accumulano. L'accumulo di prodotti tossici negli oligodendrociti (in particolare un composto chiamato psicosina) porta alla loro scomparsa (morte per apoptosi), portando alla demielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico, che impedisce la corretta circolazione delle informazioni nervose.
A causa della rapidità e della gravità della malattia nella sua forma infantile, il danno cerebrale è già troppo esteso al momento della diagnosi affinché un trattamento possa essere efficace, prima che sopraggiungano lesioni cerebrali irreversibili tali da costringere a letto il paziente. Solo pochissimi pazienti con una forma infantile presintomatica (depistata più spesso tra i fratelli e le sorelle) o con una forma di insorgenza tardiva possono, in alcuni casi, accedere a una qualche terapia. Tuttavia, questo trattamento è attualmente limitato al trapianto di midollo osseo, noto anche come trapianto di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di sangue cordonale. Il trapianto di midollo osseo richiede la ricerca di un donatore immunologicamente compatibile e rallenta la progressione della malattia o ne impedisce la progressione, ma sempre con un lasso di tempo di 6-12 mesi dopo che è stato effettuato il trapianto. Questo trattamento non è privo di rischi: non attecchimento del trapianto, reazione grave del trapianto contro l’ospite (le cellule del donatore "attaccano" le cellule del ricevente), infezioni gravi, in particolare infezioni virali dovute al temporaneo calo delle difese immunitarie in relazione alla preparazione del trapianto, si tratta di complicanze che possono portare alla morte.
Sono attualmente allo studio altre opzioni terapeutiche, ma al momento solo in modelli animali della malattia, come la terapia genica, che consiste nel trasferire alle cellule dell’animale una versione normale del gene codificante per l'enzima GALC, o anche la sostituzione enzimatica, che consiste nell'iniettare loro l'enzima normale. Quest'ultimo metodo, tuttavia, si scontra con un limite fisico: il cervello è circondato da una barriera che lo protegge, ma che ne limita anche l'accesso.
Infine, lo studio delle proteine chaperon che consentono di modificare le anomalie di conformazione di una proteina mutata potrebbe essere una strada interessante, se consentisse di aumentare l'attività enzimatica dell'enzima GALC mutato.
Non si tratta di una gestione specifica della malattia di Krabbe: trattamento degli attacchi di rigidità e del dolore che li accompagnano, riabilitazione motoria, prevenzione dei disturbi della deglutizione e delle infezioni polmonari, sufficiente apporto calorico che può richiedere l'alimentazione con sondino gastrico o la gastrostomia (una sonda inserita direttamente nello stomaco), prevenzione e trattamento della scoliosi se si verifica, assistenza psicologica per fratelli e sorelle e genitori.
È particolarmente difficile nelle forme infantili della malattia di Krabbe, in cui gli attacchi di ipertonia, che causano dolore al giovane paziente, e gli episodi di febbre inspiegabile si verificano molto frequentemente per alcuni mesi. Per alleviare il dolore nei bambini, che rimane una priorità, siamo spesso portati a proporre un'escalation di trattamenti analgesici (antidolorifici), che però ha il suo rovescio della medaglia: i bambini sono già molto più assonnati e sono molto meno reattivi rispetto a ciò che li circonda. Questi attacchi di dolore e di febbre scompaiono spontaneamente. I bambini stanno quindi molto meglio e non è raro vedere la ricomparsa di un contatto con la realtà e persino un piccolo miglioramento motorio. In questa fase, la gestione nutrizionale, motoria (fisioterapia, prevenzione delle conseguenze dei disturbi della deglutizione) e relazionale con chi gli sta intorno è fondamentale per massimizzare il benessere dei bambini.
La malattia di Krabbe è quindi una leucodistrofia estremamente rara, ma particolarmente grave nella sua forma infantile contro la quale siamo relativamente sguarniti dal punto di vista terapeutico. Le linee di trattamento sono ancora in una fase preclinica.
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