La sindrome da leucoencefalopatia con anomalie del talamo e del tronco encefalico con livelli elevati di lattato (o LTBL) è una malattia genetica estremamente rara appartenente alla famiglia delle leucodistrofie. La sua prevalenza è inferiore a un caso su 1.000.000. Si tratta di una delle leucodistrofie ipomielinizzanti, quelle patologie della sostanza bianca caratterizzate da un deficit permanente di mielina nel cervello.

Poiché è una sindrome molto rara, è poco conosciuta e le informazioni disponibili a riguardo sono molto scarse.

La sindrome LTBL si manifesta a partire dalla prima infanzia. È caratterizzata da anomalie ai danni di alcune regioni del cervello, tra cui il talamo e il tronco cerebrale (la parte del cervello che si collega al midollo spinale), e da livelli elevati di una sostanza chiamata lattato nel cervello e in tutto l’organismo. La sindrome comporta di solito problemi motori e di controllo della funzione muscolare.

Il gene la cui mutazione è responsabile della sindrome LTBL è EARS2, e si trova sul cromosoma 16 (a 16p12.2). Questo gene codifica per una proteina, la glutammil-tRNA sintetasi, coinvolta nella produzione delle proteine nei mitocondri.

I sintomi della malattia

Nel 2012 un team di ricercatori è riuscito a identificare il gene sottoposto a mutazione nella sindrome LTBL. A tal fine, i ricercatori hanno analizzato i DNA di 12 pazienti aventi le stesse caratteristiche, mediante sequenziamento degli esoni di nuova generazione. La malattia è talmente rara che per svolgere questa ricerca hanno fatto venire piccoli pazienti da tutto il mondo: un italiano, due belgi, due inglesi, un americano, un israeliano, uno svizzero, un portoghese, un tedesco e due brasiliani.

Le forme della malattia

Nei pazienti affetti dalla sindrome LTBL la comparsa dei sintomi avviene nell'infanzia, con una rapida progressione della malattia, gravi anomalie visibili alla risonanza magnetica e un aumento dei livelli di lattato. La malattia si presenta in due forme: una lieve e una grave.

Nella forma lieve, a partire dai 6 mesi di età, la malattia porta a una perdita delle capacità mentali e di movimento (regressione psicomotoria). La rigidità muscolare (spasticità) e l'estrema irritabilità sono comuni, e alcune persone sviluppano crisi epilettiche. Dopodiché, i pazienti si riprendono in maniera parziale. Le tappe dello sviluppo possono essere raggiunte, anche se con ritardo, e i bambini sono in grado di acquisire nuove capacità negli anni successivi. La risonanza magnetica mostra notevoli miglioramenti e i livelli di lattato scendono.

Nei pazienti affetti dalla forma grave della malattia, invece, i sintomi iniziano subito dopo la nascita. Questi neonati presentano generalmente uno sviluppo ritardato delle capacità mentali e di movimento (ritardo psicomotorio), una diminuzione del tono muscolare (ipotonia), una tensione muscolare involontaria (distonia), spasticità muscolare e convulsioni. Alcuni hanno livelli così elevati di lattato (acidosi lattica), che possono soffrire di gravi problemi respiratori e cardiaci. In alcuni neonati gravemente colpiti si verifica insufficienza epatica. Dopodiché si nota uno stallo clinico, un'atrofia cerebrale visibile alla risonanza magnetica e un persistente aumento dei livelli di lattato.

La diagnosi della malattia

Oggi è possibile estrapolare la diagnosi dal quadro clinico del paziente e dalle caratteristiche immagini della risonanza magnetica. È misurabile anche un'elevazione dei livelli di lattato, indicativa della malattia. Per poter confermare la diagnosi, è necessario che il sequenziamento del gene EARS2 mostri una mutazione in ciascuna delle due copie del gene (malattia autosomica recessiva: i genitori sono ciascuno portatori di una copia del gene mutato, ma di solito non mostrano i segni e i sintomi della malattia).

Il meccanismo semplificato che porta alla malattia

Il mitocondrio è una struttura separata all’interno della cellula, responsabile di assicurarne la respirazione e quindi di produrre energia per essa. Il mitocondrio utilizza il proprio sistema di produzione di proteine, la sua propria fabbrica, per garantire le operazioni,  ma il principio rimane lo stesso (vedere il diagramma: Produrre proteine: un'industria!). La tRNA sintetasi proveniente dal gene EARS2 permette la fissazione del glutammato (il mattone) sul suo RNA di trasferimento che lavora nei mitocondri.

                                                  

Il legame enzimatico degli amminoacidi sul tRNA: la glutammil-tRNA sintetasi, derivata dal gene EARS2, è l'enzima (l’operaio) necessario per assemblare l'amminoacido glutammato (il mattone) sul tRNA (il trasportatore).

Nella sindrome LTBL, i ricercatori sono stati in grado di identificare il gene che muta, e ritengono che la quantità di glutammil-tRNA sintetasi sia ridotta nei pazienti affetti. La quantità ridotta di enzima impedisce probabilmente il normale assemblaggio di nuove proteine nei mitocondri, e si suppone che interrompa la produzione di energia da parte dei mitocondri. Tuttavia, non è ancora chiaro come le mutazioni del gene EARS2 portino alle caratteristiche cliniche della sindrome LTBL.

Le terapie

La gestione quotidiana della malattia

Si tratta di una terapia sintomatica condotta possibilmente in ambiente multidisciplinare da specialisti esperti nella cura delle persone affette da leucodistrofie. Vengono proposti dei farmaci per gestire il tono muscolare. Può essere utilizzata la fisioterapia intensiva per migliorare la mobilità e la funzionalità. Il trattamento dell'atassia, delle crisi epilettiche e dei disturbi cognitivi segue gli standard abituali, a seconda delle esigenze dell'individuo.

È necessario un continuo monitoraggio per valutare la crescita del bambino e il suo stato nutrizionale. Per il monitoraggio delle complicanze ortopediche si possono effettuare esami fisici e/o radiografici seriali dell'anca e della colonna vertebrale. L'anamnesi è costituita dai segni e dai sintomi delle crisi.

Con una malattia così rara, come si può sperare di orientarsi e identificare ciò di cui è affetto il proprio figlio? La signora Karine Garest, madre di Marion, ci racconta come sia finalmente riuscita a farlo ascoltando la descrizione della malattia fornita dalla Prof.ssa van der Knaap durante una conferenza con associazioni di pazienti/ricercatori dell'ELA.

"Nel 2012, nel quadro del la conferenza organizzata dall'ELA, ho partecipato al workshop sulle leucodistrofie indeterminate, in cui la Prof.ssa van der Knaap ha fatto una presentazione su una nuova forma di leucodistrofia, la LTBL. Nel descrivere la malattia, ha menzionato un attacco di lattato nel cervello che avviene tra gli 0 e i 2 anni di età, in pratica distruggendo la mielina e determinando una notevole quantità di lattato nel sangue. Mi è quindi venuto in mente un esame del sangue che Marion aveva fatto intorno ai 9 mesi, che mostrava un alto livello di lattato. Questo mi ha fatto venire in mente al nostra storia. La professoressa ha poi parlato dell'evoluzione dei bambini, dicendo che dopo questo attacco non c'è più regressione e che al contrario i bambini progrediscono, proprio come nel caso di Marion, che ha imparato a stare seduta a 2 anni, a camminare a 5, e così via. Così ho riconosciuto Marion in questa descrizione, e alla fine del workshop abbiamo parlato e ci siamo scambiate le e-mail... in seguito l'esame del sangue ha confermato che Marion era affetta da questa forma di leucodistrofia....

Per il momento è l'unica paziente diagnosticata in Francia, ma come ci ha detto la prof.ssa Wolf al simposio, questo non è possibile, ci sono certamente altre persone affette da questa forma di leucodistrofia, quindi spero che la mia testimonianza permetterà ad altre famiglie di identificare la malattia del loro bambino, perché se non fossi stata al simposio quell'anno Marion farebbe ancora parte dei pazienti con leucodistrofia indeterminata..."