Malattia di Alexander

La malattia di Alexander è una rara malattia genetica nella famiglia delle leucodistrofie demielinizzanti. La sua incidenza nel mondo non è nota con precisione, ma è stata stimata essere di 1/2.700.000 in Giappone. Questa malattia neurologica è solitamente diagnosticata nella prima infanzia, ma esistono anche forme giovanili e adulte. I sintomi includono ritardo mentale, epilessia e rigidità muscolare, e la loro progressione porta al decesso del paziente. Essa è caratterizzata da una degenerazione della sostanza bianca e dalla formazione di fibre di Rosenthal.

1. Mutazione genetica

La malattia di Alexander è causata da mutazioni dominanti nel gene GFAP , che si trova sul cromosoma 17 (a 17q21). Questo gene permette la produzione della proteina fibrillare acida della glia (GFAP). Queste proteine fibrillari si assemblano per formare filamenti intermedi negli astrociti del sistema nervoso centrale.

Le mutazioni di GFAP sono dominanti, il che significa che una sola copia mutata del gene causa la malattia. Nella maggioranza dei casi, la mutazione è sporadica, il che significa che non è ereditata dai genitori, e si verifica per ragioni sconosciute. Sono già state identificate più di un centinaio di varianti patogene.

Le mutazioni di GFAP, che si trovano nel 90% dei pazienti, sono mutazioni "missenso". Le mutazioni missenso sono mutazioni puntuali in cui una lettera del gene viene modificata (un nucleotide), alterando l'attuale assemblaggio della catena che forma la proteina. Il risultato è una proteina modificata, e nella malattia di Alexander questa proteina guadagna in attività. Si tratta di guadagno di funzione.

[1] Citoscheletro: insieme organizzato di polimeri biologici di una cellula che conferiscono a quest’ultima le sue proprietà meccaniche essenziali.

2. Il meccanismo semplificato porta alla malattia

È ormai chiaro che la malattia di Alexander è una malattia degli astrociti. Negli astrociti dei pazienti affetti da malattia di Alexander, la presenza di GFAP mutata e l'eccessivo accumulo di GFAP (mutata e non mutata) sono legati all'attivazione di diversi percorsi di stress cellulare. L'iperattivazione degli astrociti potrebbe essere tossica nonché il principale fattore che contribuisce alla patogenesi. Gli astrociti sono essenziali per lo sviluppo e il funzionamento del cervello, ma fino a poco tempo fa queste cellule neurali erano ampiamente ignorate. Il ruolo cruciale degli astrociti nel cervello comincia ora ad essere riconosciuto.

Fibre di Rosenthal

Le fibre di Rosenthal sono composte da proteine di filamenti intermedi agglomerate, principalmente della GFAP. Si formano nei processi astrocitari (le ramificazioni degli astrociti), e appaiono come depositi nella cellula. Questi aggregati si trovano a volte in altri tipi di malattie, ma non con l'abbondanza, o la particolare distribuzione nel cervello, osservate nella malattia di Alexander. Le inclusioni di fibre di Rosenthal sono visibili sulla colorazione del cervello. Esse hanno l'aspetto di fasci spessi, allungati, simili a vermicelli o a forma di cavatappi, che misurano da 10 a 40 micrometri di diametro per 100 micrometri di lunghezza.

Attualmente, non è chiaro cosa scateni la formazione delle fibre di Rosenthal, e non è stabilito se queste fibre siano protettive o tossiche. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il ruolo specifico della GFAP e i meccanismi responsabili della malattia.

3. Espressione clinica

La malattia di Alexander venne identificata per la prima volta nel 1949 dal Dr. Stewart Alexander, un patologo australiano, che per primo descrisse un caso infantile con fibre di Rosenthal e perdita di mielina. Si tratta di una leucodistrofia neurodegenerativa, il che significa che, parallelamente alla perdita di sostanza bianca, i neuroni perdono in modo continuato la loro struttura e funzionalità nel tempo.

I sintomi della malattia di Alexander possono variare. Essi dipendono in gran parte dall'età di insorgenza della malattia, ma possono includere: spasmi, difficoltà di apprendimento, problemi alimentari, dimensioni della testa e del cervello accentuate, idrocefalo (presenza di liquido nel cervello), ritardo dello sviluppo e della crescita, crisi epilettiche, mobilità ridotta, problemi del linguaggio, regressione mentale, difficoltà di deglutizione, incapacità di tossire, disturbi del sonno.

La malattia di Alexander nei bambini piccoli

Nell'80% dei casi la malattia di Alexander si manifesta prima dei 3 anni di età. I pazienti più piccoli sviluppano un’ipertrofia del cervello e della testa (cioè un aumento del volume), convulsioni, rigidità delle braccia e/o delle gambe, disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo.

In rari casi, una forma neonatale della malattia di Alexander si verifica nel primo mese di vita ed è associata a una grave disabilità intellettiva e un ritardo nello sviluppo, all’accumulo di liquido cerebrospinale nel cervello (idrocefalo) e a convulsioni.

La malattia di Alexander nei bambini più grandi

Il quattordici percento dei pazienti sviluppa i primi sintomi tra i 3 e i 12 anni. Per queste forme giovanili i sintomi includono generalmente una scarsa coordinazione (atassia), difficoltà di deglutizione, problemi del linguaggio, crisi epilettiche.

La forma adulta della malattia di Alexander

Nei pazienti affetti dalla forma adulta della malattia di Alexander (6% dei casi), i sintomi neurologici e la prognosi sono variabili. I sintomi non sono specifici e comprendono, come per le forme giovanili, scarsa coordinazione (atassia), difficoltà di deglutizione, anomalie della parola e convulsioni.

In generale, la malattia di Alexander è meno grave quando sviluppata in età adulta. Le dimensioni della testa e le capacità mentali possono essere del tutto normali in questa fase, ma è possibile un lento declino mentale.

La malattia di Alexander negli anziani (65 anni e più)

È estremamente raro che la malattia di Alexander si sviluppi in modo così tardivo. In questo caso, i sintomi sono spesso confusi con quelli di una sclerosi multipla o di un tumore al cervello. La gravità della malattia è spesso così moderata che la malattia di Alexander viene diagnosticata dopo il decesso, quando un'autopsia rivela depositi proteici insoliti nel cervello.

Classificazione dei sintomi

Sono stati proposti sistemi di classificazione più recenti che si basano maggiormente sulla localizzazione delle lesioni nel cervello e nel midollo spinale e, quindi, sui tipi di sintomi.

I pazienti di tipo I hanno una predominanza frontale delle lesioni, sono tutti precoci e hanno un decorso di malattia più aggressivo. In generale, i pazienti di tipo I presentano vari ritardi nello sviluppo, che influenzano sia le capacità cognitive che le capacità motorie (come il linguaggio o la deambulazione), seguiti da perdita di fasi fondamentali, aumento anormale delle dimensioni della testa e spesso da convulsioni.

I pazienti di tipo II presentano una predominanza nel cervello posteriore, con apparizioni durante tutta la vita e una progressione più lenta della malattia. I pazienti di tipo II hanno più difficoltà nella deambulazione. Molti pazienti hanno problemi di emesi eccessiva, difficoltà a deglutire e a parlare

I pazienti di tipo I sono predominanti in letteratura, ma questo probabilmente riflette un pregiudizio di verifica, poiché ai pazienti adulti in particolare vengono spesso erroneamente diagnosticate altre condizioni, come il morbo di Parkinson o la sclerosi multipla.

4. Diagnosi della malattia

Anche se ci sono sintomi ed elementi clinici che possono indicare la malattia di Alexander, la diagnosi può essere convalidata solo da test genetici. Le persone con sintomi vengono indirizzate a uno specialista in genetica e metabolismo che può garantire una diagnosi corretta.

5. Consulenza genetica

Ad oggi, sono state identificate più di 100 diverse mutazioni genetiche. Nella maggior parte dei casi, la mutazione genetica all’origine del disturbo è spontanea, il che significa che non è una mutazione trasmessa da uno dei genitori. Pertanto, è improbabile che altri figli degli stessi genitori abbiano la malattia di Alexander. È improbabile che i fratelli e le sorelle di bambini affetti dalla malattia di Alexander abbiano a loro volta la malattia. Sono stati segnalati solo pochi casi familiari. È importante parlare con un genetista o un esperto della malattia di Alexander per discutere della probabilità che la malattia sia trasmessa geneticamente ad altri membri della famiglia.

6. Trattamenti

Ad oggi non esiste una cura definitiva per la malattia di Alexander. Tuttavia, indipendentemente dalla forma diagnosticata, è importante mettere rapidamente in atto un'assistenza medica completa. Attraverso un'assistenza medica proattiva e completa, i pazienti possono evitare inutili sofferenze e complicazioni e avere la migliore qualità di vita possibile.

Particolare attenzione deve essere prestata a quanto segue:

  • Assistenza generale
  • Ergoterapia e fisioterapia
  • Nutrizione
  • Ortofonia
  • Antibiotici per qualsiasi infezione sviluppata
  • Farmaci antiepilettici per il controllo delle crisi

Ricerca

Vista l'assenza di un trattamento definitivo, la ricerca è ancora in corso. Risulta necessario approfondire la conoscenza della malattia per poter prevedere delle cure.

  • Oligonucleotidi antisenso

Per curare la malattia di Alexander, i ricercatori stanno studiando l'uso di oligonucleotidi antisenso (ASO), una tecnologia che permette di sopprimere l'espressione di un particolare gene. Questi trattamenti sono in fase di sviluppo per diverse malattie, e un primo ASO è stato approvato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale, un raro disturbo neuromuscolare.

Per quanto riguarda la malattia di Alexander, un trattamento con ASO è già in fase di studio negli animali e i primi risultati sono incoraggianti. Una singola iniezione di ASO nel ventricolo cerebrale agisce in poche settimane. Le fibre di Rosenthal scompaiono e diversi marcatori ritornano a livelli vicini alla normalità. Questi risultati hanno generato un notevole interesse nella comunità clinica e potrebbero portare ad una sperimentazione clinica formale, ma resta ancora molto lavoro da fare, compresa la valutazione della capacità degli ASO di produrre miglioramenti nei fenotipi motori e comportamentali.

  • EJP Alexander

Nell'ambito della sua missione di sostegno alla ricerca sulle leucodistrofie, ELA International partecipa a un programma congiunto europeo per le malattie rare (EJP Rare Diseases) incentrato sulla malattia di Alexander. L'obiettivo di questo progetto triennale è quello di comprendere meglio il processo di insorgenza e di sviluppo della malattia. Il progetto è diretto dal professor Elly Hol dell'Università di Utrecht, nei Paesi Bassi, e coinvolge 7 gruppi di ricerca di 6 paesi diversi (Svezia, Repubblica Ceca, Israele, Spagna, Lussemburgo, Nuova Zelanda). La sinergia di competenze e conoscenze e la valorizzazione delle risorse a livello transfrontaliero sono il punto di forza di questi programmi europei ai quali ELA è associata.

 

Conclusioni

Ci sono ancora molte aree grigie intorno alla malattia di Alexander, sia in termini di comprensione dei meccanismi della malattia che nella ricerca di cure. In tutto il mondo sono stati descritti solo 500 casi, il che la rende una malattia estremamente rara, complicandone il processo di ricerca. Attualmente i medici si impegnano per gestire meglio questi pazienti attraverso un'assistenza medica proattiva e completa e per fornire la migliore qualità di vita possibile per questi pazienti. La ricerca continua, con il supporto di ELA, per sperare in soluzioni per il futuro.