Articolo rivisto da Pr. Nicole Wolf

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (o PMD) è una rara malattia genetica della famiglia delle leucodistrofie. La sua frequenza è di 1 su 100.000 nascite. Fa parte delle leucodistrofie ipomielinizzanti, malattie della sostanza bianca caratterizzate da un deficit permanente di mielina a livello cerebrale.

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher prende il suo nome dai due medici tedeschi che la descrissero all'inizio del ventesimo secolo. Nel 1885, una famiglia aveva cinque figli che presentavano un movimento oscillatorio involontario degli occhi, spasticità negli arti, controllo molto limitato della testa e del tronco e un ritardo nello sviluppo cognitivo. Venticinque anni dopo, nel 1910, un riesame mostrò che 14 membri di quella stessa famiglia erano affetti dalla malattia, comprese due figlie, e che tutti discendevano da uno stesso parente. All'epoca si notò anche che la malattia non veniva mai trasmessa da padre a figlio, fatto da allora noto per essere una caratteristica delle malattie genetiche in cui il gene responsabile si trova sul cromosoma X.

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher si presenta sotto diverse forme a seconda dell'età di insorgenza dei primi sintomi: la forma neonatale e la forma cosiddetta "classica", che si presenta entro il primo anno di età. Sono state descritte altre due forme meno gravi: la paraplegia spastica di tipo 2 (che include la forma recentemente descritta, HEMS - Hypomyelination of Early Myelinating Structures) e il fenotipo PLP1 nullo.

Il gene la cui mutazione è responsabile della malattia di Pelizaeus-Merzbacher è il gene PLP1, che si trova sul cromosoma sessuale X (in Xq22.2). Per questo motivo uomini e donne non manifestano la malattia allo stesso modo, e la malattia colpisce tipicamente i ragazzi o gli uomini. Questo gene codifica per la proteina proteolipidica 1 (PLP1): Ad oggi sono state descritte 188 mutazioni che causano la malattia.

“PMD-like”

Una piccola percentuale di pazienti che presenta il fenotipo caratteristico della malattia di Pelizaeus-Merzbacher non presenta mutazioni nel gene PLP1. Tali pazienti sono riconosciuti come affetti da una malattia di tipo Pelizaeus-Merzbacher. Sono state identificate mutazioni in altri geni (ad esempio GJC2). Solitamente, quindi, il termine Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) viene usato per indicare la somiglianza di queste malattie, "like" in inglese.

Mutazioni genetiche

Duplicazioni: moltipicazione per due

Da quando nel 1989 venne rivelato che le mutazioni nel gene PLP1 causano la malattia di Pelizaeus-Merzbacher, è stato stabilito che la maggior parte dei casi di Pelizaeus-Merzbacher sono dovuti a duplicazioni (o più raramente triplicazioni o anche quintuplicazioni) dell'intero gene PLP1 . Infatti, le duplicazioni si trovano in circa il 50-75% delle famiglie colpite. Le duplicazioni portano alla forma classica della malattia che si manifesta precocemente e presenta spesso sintomi gravi.

La dimensione e la posizione del frammento duplicato varia da una famiglia all'altra. Il gene PLP1 misura circa 30.000 basi. Le più piccole duplicazioni conosciute sono di circa 100.000 basi di DNA, mentre la più grande identificata fino ad oggi è di oltre 5 milioni di basi. Il frammento di DNA duplicato può quindi essere molto più grande del solo gene PLP1. Si pensa che anche altri geni possano essere coinvolti nelle differenze neurologiche esistenti tra le famiglie, geni a loro volta duplicati e situati prima o dopo il gene PLP1 sul cromosoma X.

Attualmente si ritiene che la duplicazione comporti un eccesso di produzione di proteina. Le proteine accumulate sono tossiche per le cellule chiamate oligodendrociti che producono mielina intorno agli assoni dei neuroni.

Mutazioni puntiformi

Le mutazioni puntiformi sono presenti nel 30-40% dei pazienti affetti dalla malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Sono state identificate molte mutazioni puntiformi di PLP1 . La maggior parte di queste mutazioni puntiformi sono uniche per una famiglia. Trattandosi di mutazioni uniche, è difficile prevedere l’evoluzione della malattia in questi pazienti, soprattutto se non ci sono stati casi precedenti della malattia nella famiglia.

Mutazioni non codificanti

Recentemente, sono state trovate mutazioni non codificanti in una parte circoscritta del gene PLP1. Queste mutazioni provocano una relativa sottoespressione della proteina PLP1 rispetto alla proteina DM20 (una forma più piccola della proteina PLP1). Essa è espressa principalmente nel sistema nervoso periferico e durante alcune fasi della mielinizzazione. La risonanza magnetica del cervello è in questi casi caratteristica. Mostra l'ipomielinizzazione precoce delle strutture normalmente mielinizzate, da cui l'acronimo HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).

Mutazioni nulle

Infine, ci sono pazienti con la malattia di Pelizaeus-Merzbacher in cui il gene PLP1 è completamente assente o con una mutazione all'inizio del gene risultante in una completa mancanza di produzione della proteina. Sorprendentemente, queste mutazioni, chiamate nulle, portano a una sindrome più lieve rispetto alle duplicazioni di PLP1 o alla maggior parte delle mutazioni puntiformi. Tuttavia, le condizioni dei pazienti si deteriorano; questa forma è infatti meno benigna di quanto si pensasse inizialmente.

Conseguenze delle mutazioni

La gravità di una mutazione dipende generalmente da come la struttura della proteina viene modificata dalla mutazione stessa. Le mutazioni che causano modifiche importanti nella struttura di PLP1 (o un cattivo ripiegamento della proteina) provocano la risposta della proteina ripiegata che porta alla morte degli oligodendrociti (vedi inserto).

Le mutazioni alterano solo moderatamente la struttura della proteina, non inducendo la ritenzione proteica nella cellula e causando poca o nessuna degenerazione degli oligodendrociti. Si tratta del caso delle mutazioni nulle, dove la proteina PLP1 è completamente assente e non ripiegata in modo scorretto. Non c'è tossicità legata al cattivo ripiegamento della proteina.

Sintomi della malattia

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher è caratterizzata da un nistagmo pendolare, cioè un movimento oscillatorio involontario degli occhi, tremore della testa e ipotonia, ma anche ritardo nello sviluppo, spasticità (contrazione muscolare) e un deficit intellettuale variabile. Lo spettro clinico della malattia è ampio; si descrivono due forme della malattia secondo l’età di insorgenza e la gravità dei sintomi: la forma classica della malattia e la forma neonatale.