Articolo rivisto da Pr. Raul Estevez
La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali (MLC) fa parte della famiglia delle leucodistrofie. Si tratta di una malattia genetica estremamente rara, la cui frequenza è inferiore a 1 su 1.000.000 di nascite, ma la malattia è più comune in certe popolazioni con alta consanguineità. Si tratta di una malattia per la quale attualmente non esiste alcuna terapia.
La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali si verifica per lo più prima dei tre anni e comporta una grave disfunzione neurologica, che colpisce le funzioni motorie e cognitive. Talvolta può portare alla morte. La malattia è caratterizzata da macrocefalia infantile[1], spesso associata a segni neurologici inizialmente lievi (come un lieve ritardo motorio), che peggiorano nel tempo, portando a disturbi dell'andatura, cadute, atassia[2], spasticità[3], crisi progressive e declino cognitivo.
[1] Macrocefalia: aumento anomalo delle dimensioni della testa.
[2] Atassia: disturbo della coordinazione fine dei movimenti volontari
[3] Spasticità: attivazione involontaria intermittente o sostenuta dei muscoli, manifestata da rigidità muscolare.
I geni la cui mutazione è responsabile della leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali sono il gene MLC1 che si trova sul cromosoma 22 (al 22q13.33) e il gene MLC2 sul cromosoma 11 (al 11q24.2). Le mutazioni nel gene MLC1 sono recessive e sono presenti nel 75% dei pazienti. Le mutazioni nel gene MLC2 sono recessive o dominanti e rappresentano il 20% dei casi. In questo secondo gene sono state identificate oltre 20 mutazioni diverse e in questi pazienti i medici distinguono due forme, 2A e 2B. Nella forma MLC2B, segni e sintomi migliorano nel tempo, sebbene le ragioni di tale miglioramento non siano ancora state comprese.
Il gene MLC1 codifica per un’omonima proteina di membrana, che assomiglia a un canale ionico[1], ma la cui esatta funzione non è ancora stabilita. MLC2, noto anche come HEPACAM codifica per una molecola di adesione chiamata GlialCAM. Il GlialCAM è una proteina più conosciuta di MLC1. Regola la localizzazione del canale del cloruro ClC-2 a cui è associato, la localizzazione della connexina 43 e il mantenimento nelle giunzioni cellula-cellula.
[1] Canale ionico: una struttura nella cellula che permette l'entrata e l'uscita di ioni. Calcio, potassio o sodio, per esempio, entrano ed escono dalle cellule attraverso questo tipo di canale.
Insieme, le proteine MLC1 e GlialCAM formano un complesso la cui funzione resta sconosciuta, ma prodotto principalmente nelle cellule della materia bianca che circondano i vasi sanguigni, gli astrociti.
La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali è caratterizzata da deficit motori e cognitivi progressivi. Si tratta di una malattia ereditaria dell'infanzia caratterizzata da una macrocefalia a insorgenza precoce.
Clinicamente, i pazienti mostrano un deterioramento delle funzioni motorie con atassia e spasticità, convulsioni e declino mentale. A differenza di altre leucodistrofie, la leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali progredisce molto lentamente, ma la condizione clinica dei pazienti può essere aggravata da piccoli traumi cranici e infezioni comuni.
Nella gravità della malattia appaiono coinvolti numerosi fattori. Infatti, fratelli con la stessa mutazione possono presentare fenotipi diversi, cioè esprimere la malattia in modo diverso. Così, i pazienti con un quadro clinico simile agli altri all'inizio mostrano un miglioramento o addirittura una normalizzazione sulle RM successive. Questo decorso della malattia corrisponde al cosiddetto fenotipo MLC2B. Questi pazienti possono anche avere diversi fenotipi, che vanno da una forma transitoria benigna di leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali, a una forma con macrocefalia e ritardo mentale, con o senza autismo.
In presenza di un sospetto nei bambini si esegue la diagnosi mediante risonanza magnetica (MRI). Sono visibili diffuse anomalie della materia bianca del cervello con lieve edema, oltre a cisti sottocorticali nelle regioni fronto-parietali e temporali anteriori.
Alla risonanza magnetica cerebrale, il rigonfiamento della materia bianca con la presenza di cisti sottocorticali e vacuoli di mielina, principalmente nelle regioni temporali anteriori, sono indicativi di leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali. La diagnosi spesso può essere confermata dall'analisi genetica di un campione di sangue. Tali test possono però anche risultare inconcludenti, in quanto altri geni sono probabilmente coinvolti altri geni associati alla malattia.
Nella maggior parte dei casi, la malattia genetica si trasmette in modo autosomico recessivo. Ciò significa che entrambi i genitori sono portatori di una mutazione. È necessaria la presenza di due copie mutate del gene perché la malattia si manifesti come MLC1 e MLC2A. A differenza delle altre due forme, per le forme MLC2B la trasmissione della malattia è dominante. Per determinare il rischio di trasmissione ai bambini è possibile consultare un genetista. Per le forme recessive, ogni gravidanza ha il 25% di possibilità che il nascituro ne sia affetto e il 75% di possibilità non ne sia affetto.
La leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali è una malattia degli astrociti.
L'astrocita: un protagonista della materia bianca
Gli astrociti rappresentano le cellule più numerose del sistema nervoso centrale. Grazie alle loro estensioni, formano una complessa rete di cellule. Gli astrociti sono collegati tra loro e alle cellule dei vasi sanguigni (alla barriera emato-encefalica). Le cellule scambiano ioni, piccole molecole e metaboliti attraverso le giunzioni strette. Le giunzioni strette permettono un'azione coordinata di tutti gli attori della rete, che agiscono quindi con una sola voce. 
Il complesso formato dalle proteine MLC1 e GlialCAM negli astrociti potrebbe modificare le proprietà funzionali di alcuni canali responsabili del passaggio di ioni e altre molecole, in particolare attraverso la barriera emato-encefalica, che costituisce il confine tra cervello e sangue. La deregolazione dei canali potrebbe spiegare la formazione delle vescicole, visibili come cisti nella MRI, e classifica la leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali tra le cosiddette leucodistrofie cavitarie.
Il fatto che i pazienti con leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali possano presentare epilessia non è tipico delle leucodistrofie, ma piuttosto delle patologie causate da mutazioni nelle proteine dei canali ionici. MLC1 potrebbe essere un sensore di ioni o una tetraspanina coinvolta nella regolazione dell’attività di diverse proteine attraverso modificazioni nella trasduzione del segnale. Gli esperti prevedono che la dinamica del calcio intracellulare sia difettosa nei pazienti e che ciò contribuisca alla patogenesi.
Attualmente, la terapia della leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali è costituita da un trattamento sintomatico di supporto. La gestione prevede fisioterapia, stimolazione psicomotoria e trattamento delle crisi. È sempre possibile offrire una soluzione di conforto e tutti coloro che sono coinvolti nella cura, la professione medica e i parenti, devono collaborare all’identificazione degli ostacoli, proponendo soluzioni.
Ad oggi, non esiste una terapia definitiva per la leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali. La mancanza di una comprensione approfondita dei meccanismi molecolari della malattia ostacola i progressi terapeutici per questa leucodistrofia.
Le due principali proteine coinvolte nella malattia sono note, mentre restano sconosciuti la funzione del complesso MLC1/GlialCAM e i meccanismi patologici associati. È stato ipotizzato che nella leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali, il ruolo delle cellule gliali nell’omeostasi degli ioni cerebrali in condizioni fisiologiche e infiammatorie risulti alterato, il che spiegherebbe la progressione della malattia in presenza di traumi cranici minori o infezioni comuni.
Tuttavia, poiché i pazienti con la forma MLC2B presentano un fenotipo reversibile, gli esperti prevedono che il fenotipo dei pazienti MLC1 e MLC2A potrebbe essere alleviato reintroducendo il gene corretto, anche in fasi successive. Sono in corso studi preclinici sostenuti da ELA, al fine di valutare la fattibilità della terapia genica. La ricerca di un trattamento per la leucoencefalopatia megalencefalica con cisti sottocorticali continua a fare progressi, ma molta resta la strada da fare.
English (United Kingdom)
Français (France)
Español (España, alfabetización internacional)
Deutsch (Deutschland)
Nederlands (Nederland)