La enfermedad de Alexander es una enfermedad genética rara de la familia de las leucodistrofias desmielinizantes. Su incidencia en el mundo no se conoce con exactitud, pero se ha estimado que es de 1/2.700.000 en Japón. Esta enfermedad neurológica se diagnostica con mayor frecuencia en infancia temprana, pero también ocurre en las formas juveniles y adultas. Los síntomas incluyen retraso mental, epilepsia, rigidez muscular, y su progresión lleva a la muerte del paciente. Se caracteriza por una degeneración de la sustancia blanca y la formación de fibras de Rosenthal.
La enfermedad de Alexander la causan mutaciones dominantes en el gen GFAP, que se encuentra en el cromosoma 17 (en el 17q21). Este gen permite la producción de la proteína ácido fibrilar glial (GFAP). Estas proteínas fibrilares se unen para formar filamentos intermedios en los astrocitos del sistema nervioso central.
Las mutaciones del GFAP son dominantes, lo que significa que una sola copia mutada del gen ya causa la enfermedad. En la gran mayoría de los casos, la mutación es esporádica, lo que significa que no se hereda de los padres, y no se conocen las razones que la producen. Ya se han identificado más de 100 variantes patógenas.
Las mutaciones GFAP que se encuentran en el 90 % de los pacientes son mutaciones con «cambio de sentido». Las mutaciones con cambio de sentido son mutaciones puntuales en las que se cambia una letra del gen (un nucleótido), lo que altera el montaje actual de la cadena que forma la proteína. El resultado es una proteína modificada, y en la enfermedad de Alexander, esta proteína gana actividad. Estamos hablando de ganancia respecto a la función.
[1] Citoesqueleto: conjunto organizado de polímeros biológicos de una célula que le dan la mayoría de sus propiedades mecánicas.
Ahora está claro que la enfermedad de Alexander es una enfermedad de los astrocitos. En los astrocitos de los pacientes con la enfermedad de Alexander, la presencia de GFAP mutado y la acumulación excesiva de GFAP (mutado y no mutado), están vinculados a la activación de varias vías de estrés celular. La sobreactivación de los astrocitos podría ser tóxica y el principal contribuyente a la patogénesis. Los astrocitos son esenciales para el desarrollo y la función del cerebro, pero hasta hace poco estas células entre neuronas eran unas grandes ignoradas. El papel crucial de los astrocitos en el cerebro está empezando a ser reconocido.
Fibras de Rosenthal
Las fibras de Rosenthal están compuestas por proteínas de filamentos intermedios aglomerados, principalmente de GFAP. Se forman en procesos astrocíticos (los brazos de los astrocitos), y aparecen como depósitos en la célula. Estos agregados se encuentran a veces en otros tipos de enfermedades, pero no con la abundancia o la distribución particular en el cerebro que se observa en la enfermedad de Alexander. Las inclusiones de fibra de Rosenthal son visibles en las manchas cerebrales. Parecen gruesas, alargadas, como gusanos o sacacorchos, que miden unos 10 a 40 micrómetros de diámetro por 100 micrómetros de longitud.
Hoy en día, no está claro qué es lo que desencadena la formación de las fibras de Rosenthal, y no se ha determinado si estas fibras son protectoras o tóxicas. Es necesario seguir investigando para comprender el papel específico del GFAP y los mecanismos responsables de la enfermedad.
La enfermedad de Alexander fue identificada por primera vez en 1949 por el Dr. Stewart Alexander, un patólogo australiano, que describió por primera vez un caso infantil con fibras de Rosenthal y pérdida de mielina. Es una leucodistrofia neurodegenerativa, lo que significa que, en paralelo con la pérdida de sustancia blanca, las neuronas pierden continuamente su estructura y funcionalidad con el tiempo.
Los síntomas de la enfermedad de Alexander pueden variar. Dependen en gran parte de la edad de aparición de la enfermedad, pero pueden incluir: espasmos, problemas de aprendizaje, problemas de alimentación, aumento del tamaño de la cabeza y el cerebro, hidrocefalia (líquido en el cerebro), retraso en el desarrollo y el crecimiento, convulsiones, reducción de la movilidad, problemas de habla, regresión mental, dificultad para tragar, incapacidad para toser, trastornos del sueño.
La enfermedad de Alexander en niños pequeños
En el 80 % de los casos, la enfermedad de Alexander se manifiesta antes de los 3 años de edad. Los pacientes pequeños desarrollan un cerebro y una cabeza más grandes (es decir, un aumento de volumen), convulsiones, rigidez en los brazos o las piernas, discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo.
En casos raros, una forma neonatal de la enfermedad de Alexander se produce durante el primer mes de vida y se asocia con un grave deterioro intelectual y retraso del desarrollo, acumulación de líquido cefalorraquídeo en el cerebro (hidrocefalia) y convulsiones.
Enfermedad de Alexander en niños mayores
El 14 % de los pacientes desarrollan los primeros síntomas entre los 3 y los 12 años. En el caso de estas formas juveniles, los síntomas suelen incluir una mala coordinación (ataxia), dificultad para tragar, problemas de habla, convulsiones, etc.
La forma adulta de la enfermedad de Alexander
En los pacientes con la forma adulta de la enfermedad de Alexander (6 % de los casos), los síntomas neurológicos y el pronóstico son variables. Los síntomas no son específicos e incluyen como en las formas juveniles, mala coordinación (ataxia), dificultad para tragar, anormalidades en el habla y convulsiones.
Generalmente, la enfermedad de Alexander es menos grave cuando se desarrolla en la edad adulta. El tamaño de la cabeza y la capacidad mental pueden ser completamente normales en esta etapa, pero es posible que se dé un lento declive mental.
Enfermedad de Alexander en los ancianos (65 años y más)
Es extremadamente raro que la enfermedad de Alexander se desarrolle tan tarde. Si este es el caso, los síntomas se confunden a menudo con los de la esclerosis múltiple o un tumor cerebral. La gravedad de la enfermedad suele ser tan moderada que la enfermedad de Alexander se diagnostica después de la muerte, cuando una autopsia revela depósitos de proteínas inusuales en el cerebro.
Clasificación sintomática
Se han propuesto sistemas de clasificación más recientes que se basan más en la localización de las lesiones en el cerebro y la médula espinal y, por lo tanto, en los tipos de síntomas.
En los pacientes de tipo I hay un predominio frontal de lesiones, todas son tempranas y tienen una evolución de la enfermedad más agresiva. Generalmente, los pacientes de tipo I tienen varios retrasos en el desarrollo, que afectan tanto a las habilidades cognitivas como a las motrices (como el lenguaje o caminar), seguidos de pérdida de hitos del desarrollo, aumento anormal del tamaño de la cabeza y convulsiones a menudo.
En los pacientes de tipo II predominan síntomas en el cerebro posterior, que aparecen a lo largo de la vida y sufren progresión más lenta de la enfermedad. Los pacientes de tipo II tienen más dificultades para caminar. Muchos pacientes tienen problemas de vómitos excesivos, dificultad para tragar y hablar
Los pacientes de tipo I predominan en las publicaciones, pero esto probablemente se deba a que se incurre en un sesgo de verificación, ya que a los pacientes adultos les diagnostican erróneamente otras condiciones como Parkinson o esclerosis múltiple.
Aunque hay síntomas y elementos clínicos que pueden apuntar a la enfermedad de Alexander, el diagnóstico solo puede verificarse por medio de pruebas genéticas. Las personas con síntomas son remitidas a un especialista en genética y metabolismo que pueda asegurar que el diagnóstico es correcto.
Hasta la fecha, se han identificado más de 100 mutaciones genéticas diferentes. En la mayoría de los casos, la mutación genética que causa el trastorno es espontánea, lo que significa que no es una mutación transmitida por ninguno de los padres. Por lo tanto, es poco probable que otros niños de los mismos padres tengan la enfermedad de Alexander. Es poco probable que los hermanos de los niños con la enfermedad de Alexander tengan la enfermedad ellos mismos. Solo se han reportado unos pocos casos familiares. Es importante hablar con un genetista o experto en la enfermedad de Alexander para considerar la probabilidad de que la enfermedad se transmita genéticamente a otros miembros de la familia.
Hasta la fecha, no hay un tratamiento definitivo para la enfermedad de Alexander. Sin embargo, independientemente de la forma en la que se diagnostique, es importante que se ponga en marcha rápidamente una atención médica integral. Mediante una atención médica proactiva e integral, los pacientes pueden evitar sufrimientos y complicaciones innecesarias y tener la mejor calidad de vida posible.
Se debe prestar especial atención a lo siguiente:
Investigación
A falta de un tratamiento definitivo, la investigación continúa. Es necesario entender aún la enfermedad mejor para poder considerar los tratamientos.
Para tratar la enfermedad de Alexander, los investigadores están investigando el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés), una tecnología que suprime la expresión de un gen particular. Estos tratamientos se están desarrollando para varias enfermedades, y se ha aprobado un primer ASO en Europa y los Estados Unidos para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, un raro trastorno neuromuscular.
Para la enfermedad de Alexander, ya se está estudiando un tratamiento con ASO en animales, y los resultados iniciales son prometedores. Una sola inyección de ASO en el ventrículo cerebral hace efecto en pocas semanas. Las fibras de Rosenthal desaparecen y varios marcadores vuelven a niveles casi normales. Estos resultados han generado un interés significativo en la comunidad clínica y podrían llevar a un ensayo clínico formal, pero queda mucho trabajo por hacer, incluida la evaluación de la capacidad de los ASO para producir mejoras en los fenotipos motores y de comportamiento.
Como parte de su misión de apoyar la investigación de la leucodistrofia, ELA International participa en un Programa Europeo Conjunto de Enfermedades Raras (EJP Rare Diseases) centrado en la enfermedad de Alexander. El objetivo de este proyecto de tres años de duración es comprender mejor el proceso de activación y desarrollo de la enfermedad. Está dirigida por la catedrática Elly Hol de la Universidad de Utrecht, en los Países Bajos, y en ella participan 7 equipos de investigación de 6 países diferentes (Suecia, República Checa, Israel, España, Luxemburgo y Nueva Zelanda). La sinergia de la experiencia y los conocimientos, así como la valorización de los recursos más allá de las fronteras forman la fuerza de estos programas europeos con los que se asocia la ELA.
Todavía hay mucho desconocimiento en torno a la enfermedad de Alexander, tanto en lo que se refiere a la comprensión de los mecanismos de la enfermedad como en la búsqueda de tratamientos. Sólo se han reportado 500 casos en todo el mundo, lo que hace que sea una enfermedad extremadamente rara, lo que complica la investigación. Los médicos de hoy en día se comprometen a hacerse cargo de estos pacientes de mejor manera por medio una atención médica proactiva e integral y proporcionándoles la mejor calidad de vida posible. La investigación continúa con el apoyo de ELA a la esperar soluciones futuras.
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