La adrenoleucodistrofia

La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es una enfermedad genética poco común y grave de la familia de las leucodistrofias que se presenta en todo el mundo. Sin embargo, dado que su incidencia es de 1 por cada 17.000 nacimientos, es la leucodistrofia más común. Es una enfermedad metabólica que afecta no solo el cerebro, la médula espinal y los nervios periféricos, sino también la corteza de las glándulas suprarrenales (y los testículos), a lo cual hace referencia una parte de su nombre: "adreno".

La adrenoleucodistrofia puede comenzar en la infancia, la adolescencia o la adultez y presentarse en numerosas formas clínicas de diversa gravedad:
-    la mayoría de las veces se presenta en forma de una enfermedad de progresión lenta de la médula espinal y, en menor medida, de los nervios periféricos en hombres y mujeres: la adrenomieloneuropatía (AMN) que afecta el pronóstico funcional motriz de los miembros inferiores;
-    en casos menos comunes, se presenta en forma de una enfermedad cerebral de progresión rápida (ALD cerebral) en niños varones y en hombres adultos, que suele ser mortal en ausencia de un trasplante de médula ósea.

1. La mutación genética

El gen cuya mutación es responsable de la ALD es el gen ABCD1 que se encuentra en el cromosoma sexual X (en Xq28). Dado que los hombres tienen solo una copia del cromosoma X, tienen solo una copia del gen ABCD1; aun así se verán afectados por la mutación, si existe. Las mujeres tienen dos copias del cromosoma X y, por lo tanto, dos copias del gen ABCD1 (una proveniente de su madre y otra, de su padre). Pero solo uno de los cromosomas X y, por lo tanto, solo un gen ABCD1 es funcional en las células de los diferentes órganos en proporciones variables. Por ejemplo, en la médula espinal, una mujer portadora heterocigota puede tener un 80 % de células que expresan el gen ABCD1 normal o, por el contrario, un 75 % de células que expresan el gen ABCD1 mutado. Las mujeres heterocigotas siempre tienen al menos entre un 10 y un 20 % de las células de un órgano dado que expresan el gen ABCD1 normal. Esto probablemente explica por qué las mujeres heterocigotas nunca desarrollan lesiones cerebrales y también por qué no todas las mujeres desarrollan síntomas de AMN en la edad adulta.

Figura 1: la transmisión genética. Si la madre es transmisora de una mutación en el gen ABCD1 (lado izquierdo de la figura), por cada hija, hay una posibilidad entre dos de que sea portadora de la mutación responsable de la enfermedad. Por cada hijo, hay una posibilidad entre dos de que sea portador de la mutación y desarrolle la enfermedad. Si el padre está enfermo (lado derecho), ninguno de sus hijos varones tendrá la enfermedad y todas sus hijas serán portadoras de la mutación responsable de la enfermedad.

2. El mecanismo simplificado que conduce a la enfermedad

El peroxisoma

La adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisomal, es decir, es consecuencia de la disfunción de los peroxisomas, que son pequeñas estructuras presentes en todas las células. Los peroxisomas son responsables de la degradación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). El gen ABCD1 fue identificado en 1993 por los equipos del Prof. Aubourg y del Prof. Mandel. Este gen codifica la proteína ABCD1 (o ALDP), un transportador que permite la entrada de ácidos grasos de cadena muy larga en los peroxisomas, donde luego se degradan.
En la adrenoleucodistrofia, la mutación del gen ABCD1 causa una disfunción de este transporte y no permite que los ácidos grasos de cadena muy larga entren en el peroxisoma para que los destruya la oxidación. Por eso se acumulan en cada célula del organismo y en la sangre. Sin embargo, actualmente se sabe que una mutación del gen ABCD1 puede causar una función celular anormal de algunas células sin que se deba a la acumulación de AGCML.

 

La acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga

En condiciones experimentales en cultivo celular, los ácidos grasos de cadena muy larga parecen ser tóxicos para los oligodendrocitos, las células que producen la mielina. Su acumulación conduce a la muerte celular. Interrumpe la homeostasis del calcio y conduce a la disfunción de las mitocondrias y a la producción de especies reactivas de oxígeno. Cuando mueren los oligodendrocitos, se altera el mantenimiento de las vainas de mielina (que en realidad son prolongaciones de las membranas de los oligodendrocitos envueltas alrededor de los axones), lo que puede conducir a su destrucción, como es el caso en las formas cerebrales de ALD. En la AMN, la acumulación de AGCML en los oligodendrocitos de la médula espinal no provoca, sin embargo, la muerte de los oligodendrocitos, sino una disfunción axonal sin una desmielinización significativa. Cuando los AGCML se acumulan en la célula, los ácidos grasos de cadena larga más corta (de 18, 20 o 22 carbonos) se vuelven accesibles para las moléculas responsables de extenderlos, lo que aumenta aun en mayor medida la cantidad de AGCML. Es un círculo vicioso.

3. La expresión clínica

Al nacer, los niños y las niñas no presentan síntomas y la expresión clínica posterior es impredecible. Por otro lado, todos los pacientes varones adultos portadores de una mutación del gen ABCD1 terminan por desarrollar síntomas de AMN antes de los 55 años, si no desarrollaron una forma cerebral en la infancia. Como se indicó previamente, las niñas o mujeres portadoras heterocigotas nunca desarrollan lesiones cerebrales. Sin embargo, ahora se sabe que el 80 % de ellas termina por desarrollar síntomas de AMN al llegar a la edad de 60 años.

No existe ninguna correlación entre el genotipo (el tipo de mutación del gen ABCD1) de los pacientes y la aparición de los síntomas. En otras palabras, dentro de una misma familia, los niños varones o los hombres adultos (hermanos, tíos y sobrinos, por ejemplo) pueden desarrollar diferentes manifestaciones de la enfermedad. De una familia a otra, aunque la mutación del gen ABCD1 sea idéntica en las dos familias, los pacientes con la enfermedad pueden presentar diferentes manifestaciones de ella. Aunque todavía no se han identificado con precisión, algunos factores externos parecen ser los responsables del desencadenamiento del proceso inflamatorio cerebral. Por ejemplo, incluso un traumatismo cerebral o un accidente cerebrovascular menor pueden desencadenar la desmielinización cerebral en pacientes que solo presentan síntomas de AMN o incluso si todavía no muestran signos de la enfermedad. Los factores genéticos específicos de cada paciente, y diferentes de la mutación del gen ABCD1, también explican la resistencia a desarrollar la forma más grave de ALD (forma cerebral desmielinizante) o la aparición de los primeros signos de AMN a una edad más tardía o en una forma menos grave.

La forma cerebral de la ALD

Aunque todos los niños varones con ALD nacen sin síntomas, la forma cerebral de la ALD se produce con mayor frecuencia entre los 5 y los 12 años, nunca antes de los 4 años. Las lesiones de desmielinización aparecen primero en imágenes de RMN del cerebro y, en un principio, evolucionan lentamente a lo largo de varios meses o incluso años sin ningún síntoma identificable. Y solo en una segunda etapa aparecen simultáneamente signos clínicos en relación con una progresión significativa y rápida de las lesiones de desmielinización cerebral. Sin un trasplante de médula ósea, y después de una degradación motriz e intelectual significativa, la condición de los niños puede estabilizarse durante años o incluso décadas. Sin embargo, muchos, especialmente los más jóvenes, pueden morir por complicaciones secundarias, sobre todo respiratorias.

Los síntomas clínicos dependen de la ubicación de las lesiones desmielinizantes. En general, cuanto más temprano comienza la enfermedad, más rápido evoluciona. Los síntomas iniciales que se observan con mayor frecuencia son: dificultades escolares, trastornos de atención, dificultades para orientarse en el espacio, dificultades para escribir y dibujar, dificultades para vestirse (dispraxia), dificultades de comprensión (estos varones suelen pedir que se repitan las cosas como si no escucharan), ataques de ansiedad debido a que tienen más dificultades para ver y entender y no comprenden por qué.

En los adultos, al menos el 65 % de los hombres de entre 20 y 55 años de edad también desarrolla una forma cerebral visible en RMN del cerebro. En la mitad de los casos, estas lesiones cerebrales se estabilizan espontáneamente con pocas consecuencias motrices o intelectuales y los pacientes pueden llevar una vida normal (a menos que también tengan signos de AMN, lo que casi siempre es el caso). En la otra mitad de los casos, la evolución de las formas cerebrales del hombre adulto es idéntica a la de las formas cerebrales de los niños varones, aunque el período inicial de deterioro lento de las funciones intelectuales, visuales y auditivas es más largo que en los niños varones. Todos los varones adultos con lesiones cerebrales desmielinizantes también presentan signos de lesiones en la médula espinal.

Algunas formas cerebrales no evolucionan inmediatamente a una etapa inflamatoria (menos del 5 %). Se trata de formas cerebrales crónicas en las que las lesiones desmielinizantes evolucionan muy lentamente. Estos pacientes pueden estar estables durante varias décadas. En estos casos, los pacientes no desarrollan trastornos visuales o motores excepto cuando la adrenomieloneuropatía aparece en la edad adulta. Sin embargo, presentan deficiencias intelectuales importantes que dificultan su adaptación a una vida escolar o profesional normal.

No se describen formas cerebrales en mujeres.

La adrenomieloneuropatía

Los primeros síntomas de adrenomieloneuropatía pueden aparecer en hombres de entre 20 y 30 años. La mayoría de las veces, se trata de dificultades para correr, caminar durante largos períodos de tiempo o en terrenos accidentados. La discapacidad motriz progresa lentamente durante décadas. La adrenomieloneuropatía se caracteriza por una paraparesia espástica (deficiencia motriz de los miembros inferiores con rigidez) asociada a trastornos del equilibrio (ataxia sensitiva) y dificultades para orinar. La insuficiencia suprarrenal, clínica o simplemente biológica, es muy común en los hombres.

Las mujeres portadoras de la mutación también desarrollan síntomas de adrenomieloneuropatía. La edad de inicio es más tardía, entre los 40 y 50 años. Los síntomas iniciales son los mismos que en los hombres, pero las mujeres presentan trastornos de equilibrio con mayor frecuencia que rigidez en las piernas y sufren más frecuentemente de dolores neurogénicos (como de corriente eléctrica, aplastamiento, etc.) en las piernas. Las dificultades urinarias también son más frecuentes y severas y, a veces, están asociadas a dificultades para controlar el esfínter anal.

Los síntomas de neuropatía periférica son poco comunes tanto en hombres como en mujeres heterocigotas.

La AMN suele evolucionar lentamente a lo largo de decenios con períodos de aparente estabilización que pueden durar años. Los miembros superiores nunca se ven afectados. Las funciones intelectuales no se ven afectadas.

La insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)

Aproximadamente el 70 % de los pacientes de sexo masculino con adrenoleucodistrofia terminan por desarrollar insuficiencia suprarrenal en algún momento de sus vidas. Puede preceder a los otros síntomas neurológicos de la adrenoleucodistrofia (a veces por varias décadas) o aparecer al mismo tiempo.

Se puede detectar a partir de los 3 o 4 años de edad por una pigmentación oscura más marcada en la cara, el cuello y el dorso de las manos, por cicatrices o pliegues de flexión de los dedos, un aumento de la fatiga, problemas digestivos, náuseas o falta de apetito. La insuficiencia suprarrenal debería ser un signo indicativo de una posible adrenoleucodistrofia.

En las mujeres portadoras con síntomas de adrenomieloneuropatía, la insuficiencia suprarrenal es muy poco común.

La insuficiencia testicular

Los hombres portadores de la mutación suelen tener signos biológicos de insuficiencia testicular sin signos clínicos. Los hombres pueden presentar disfunción eréctil debido a lesiones de la médula espinal. En casos muy poco comunes, se debe a una insuficiencia hormonal testicular que lleva a una disminución de la testosterona y, por lo tanto, de la libido. Las mujeres portadoras no presentan ninguna anomalía de la función ovárica.

4. El diagnóstico de la enfermedad

La adrenoleucodistrofia se detecta por el cuadro clínico neurológico o endocrino y por anomalías de la materia blanca en RMN del cerebro cuando están presentes. Se diagnostica midiendo la concentración de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma. Se miden tres valores: el nivel de ácidos grasos saturados de 26 carbonos, la relación entre los niveles de ácidos grasos saturados de 24 y 22 carbonos y la relación entre los niveles de ácidos grasos saturados de 26 y 22 carbonos.

Este diagnóstico es totalmente fiable en los hombres. En las mujeres heterocigotas, se obtiene un resultado negativo falso en el 20 % de los casos. El análisis genético (identificación de la mutación del gen ABCD1) es fundamental para confirmar o descartar el diagnóstico.

Los cambios bioquímicos (aumento de la concentración de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma) se producen antes de los primeros síntomas, lo que permite detectar la adrenoleucodistrofia en niños y niñas recién nacidos.

5. La detección de la enfermedad en cada familia y el asesoramiento genético 

El diagnóstico en cada familia permite identificar a los niños varones que aún son asintomáticos a nivel neurológico y proponer un trasplante de médula ósea en una etapa temprana de la enfermedad, si desarrollan una forma cerebral. Para ello, se debe realizar una RMN cerebral cada 6 meses desde los 4 hasta los 12 años de edad, y luego una vez al año hasta los 50 años. También permite identificar a los varones adultos que empiezan a desarrollar una forma cerebral, que todavía no presentan síntomas evidentes de AMN, además de identificar a los pacientes de sexo masculino con ALD, que sufren de insuficiencia suprarrenal, la que, si no se diagnostica y trata a tiempo, puede ser muy grave y a veces mortal.

Este diagnóstico entre parientes también es fundamental para identificar a todas las mujeres que corren el riesgo de ser portadoras (heterocigotas) de la mutación, e informarles del riesgo para sus futuros hijos y las modalidades de diagnóstico prenatal. También es fundamental para los hombres con niñas en edad reproductiva que aún no han desarrollado la enfermedad (los primeros signos de AMN a veces pueden aparecer después de la edad de entre 45 y 50 años en los hombres).

Este diagnóstico se basa en el análisis de los AGCML en los hombres y en la detección de la mutación del gen ABCD1 en las mujeres.

6. El diagnóstico neonatal

La adrenoleucodistrofia también puede detectarse en todos los recién nacidos desde los 3 días de vida, a partir de una muestra de sangre en papel secante (muestra de Guthrie). Se están implementando programas de detección de ALD de rutina en los Estados Unidos y pronto se implementarán en los Países Bajos. La detección neonatal de la adrenoleucodistrofia, que es técnicamente posible hoy en día, no existe todavía en Francia.

7. Los tratamientos

•    Trasplante alogénico de médula ósea

Puede proponerse un trasplante alogénico de médula ósea para el tratamiento de las formas cerebrales iniciales de la enfermedad. Es el único tratamiento que permite estabilizar las lesiones cerebrales de desmielinización, cuando se lleva a cabo al principio de la enfermedad (en la práctica, cuando los pacientes no tienen síntomas). El trasplante de médula ósea no es eficaz, e incluso puede ser perjudicial, en una etapa avanzada o tardía de la enfermedad. El trasplante solo es posible si se encuentra un donante compatible (de médula o sangre de cordón umbilical) (véase el número anterior de ELA infos). El trasplante de médula ósea tiene la misma eficacia en hombres adultos que en niños varones. En los niños varones, cuando el donante no es un hermano/a no afectado/a, el riesgo de mortalidad por complicaciones relacionadas con el trasplante (rechazo, reacción de injerto contra huésped) es de aproximadamente entre el 12 % y el 13 %. En el caso de los hombres, el riesgo de mortalidad por complicaciones con los trasplantes es mucho mayor: alrededor del 35 %, en particular debido a complicaciones bacterianas mortales que ya no se observan en los niños.

•    La terapia génica

La terapia génica es un tratamiento que aún se encuentra en investigación terapéutica y que se basa en el autotrasplante de células madre de médula ósea extraídas de los pacientes y reparadas en el laboratorio mediante un vector viral de terapia génica. Los primeros ensayos (4 pacientes en un primer ensayo de fase I/II y 17 pacientes en un segundo ensayo de fase II/III) indican un nivel muy elevado de eficacia de la terapia génica, comparable a la del trasplante de médula ósea, sin ninguna de las complicaciones. Si se confirman los resultados del ensayo de fase I/II, la terapia génica podría ofrecerse con relativa rapidez a niños varones en una etapa temprana de su enfermedad cerebral para los que no se disponga de un donante emparentado compatible (hermano/a no afectado). La terapia génica también se ofrecerá en una segunda fase a los varones adultos que presenten una forma cerebral progresiva potencialmente grave.

Figura 3: Evolución y tratamientos. Al nacer, las personas con ALD no presentan síntomas clínicos. Los ácidos grasos de cadena muy larga pueden detectarse a los 3 días de vida. Desde la aparición de los primeros síntomas de la forma cerebral de la enfermedad, se puede proponer un trasplante de médula ósea. Si no se dispone de un donante compatible emparentado (hermano/a no afectado/a), puede considerarse la posibilidad de recurrir a la terapia génica. El manejo sintomático del paciente y las terapias de reemplazo hormonal son posibles en cualquier momento. Se puede ofrecer atención psicológica y tratamiento paliativo.

•    Tratamiento de la adrenomieloneuropatía

El tratamiento de la adrenomieloneuropatía se basa en el tratamiento sintomático de los pacientes: la rehabilitación motora activa y pasiva, el tratamiento de los trastornos urinarios, de la espasticidad, del dolor en los miembros inferiores y de la disfunción eréctil. El mantenimiento de una actividad regular de caminatas quincenales sigue siendo el "tratamiento" más eficaz para la AMN. Por sí sola, mejora significativamente la deficiencia motriz de los miembros inferiores.

•    Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal

El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal es posible mediante la terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides suprarrenales (prescripción de hidrocortisona o incluso de fludrocortisona). Este tratamiento oral y diario muy simple es indispensable y no debe interrumpirse nunca.

•    Tratamiento de las formas cerebrales avanzadas

Se pueden ofrecer tratamientos paliativos. Son sumamente importantes para mejorar la calidad de vida de los niños y adultos afectados, para el control del dolor y la espasticidad, el tratamiento de las complicaciones ortopédicas y la alimentación por sonda para asegurar una ingesta nutricional adecuada.

A pesar de los numerosos intentos realizados durante más de 30 años, no se ha demostrado que ningún tratamiento pueda estabilizar una forma avanzada de ALD en el cerebro.

•    Atención psicológica

La atención psicológica debe acompañar no solo a los pacientes, sino también a sus hermanos/as, padres, cónyuges y a menudo a varios miembros de la misma familia.

•    El manejo diario de la enfermedad

Se pueden proponer el apoyo fisioterápico y el manejo de complicaciones urinarias para el tratamiento de los trastornos relacionados con la adrenomieloneuropatía, a fin de mantener la calidad de vida personal y profesional del paciente.

Conclusiones

Todavía existen varias lagunas en relación con la ALD, tanto en términos de la comprensión de ciertos mecanismos (por ejemplo, por qué 2 de cada 3 pacientes de sexo masculino desarrollan lesiones cerebrales en la infancia o en la edad adulta y los demás no) como en términos del tratamiento de las formas cerebrales avanzadas.

Un mejor conocimiento de la enfermedad ha permitido desarrollar un análisis que podría identificar a todos los varones recién nacidos, lo que permitiría realizar un seguimiento muy temprano y ofrecerles un tratamiento que actualmente se sabe que es eficaz solo en una etapa temprana. Este examen neonatal que no se realiza en Francia será un nuevo desafío para ELA. El examen erradicaría las formas cerebrales avanzadas para las que todavía no existe un tratamiento.