El síndrome de VWM - ¿Qué se esconde detrás del síndrome de CACH?

Artículo revisado por Prof. Nicole Wolf

El síndrome de CACH recibe su nombre del término en inglés Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination, que significa Ataxia infantil con hipomielinización difusa del sistema nervioso central. Actualmente se prefiere el nombre de leucoencefalopatía con pérdida de sustancia blanca (leukoencephalopathy with Vanishing White Matter en inglés, VWM). Es una enfermedad genética de la familia de las leucodistrofias y, aunque es una de las leucodistrofias más comunes, tiene una prevalencia de alrededor de 1 en cada 80,000. Es una de las leucodistrofias hipomielinizantes secundarias al daño a los astrocitos. El síndrome de VWM se manifiesta en una degradación progresiva de la sustancia blanca en el cerebro.

El síndrome de VWM puede aparecer en la primera infancia, a menudo antes de los 4 años, pero algunos pacientes no presentan los primeros síntomas hasta la edad adulta. Este síndrome tiene diversas características neurológicas, que incluyen ataxia cerebelosa progresiva, espasticidad y trastornos cognitivos relacionados con lesiones de la sustancia blanca visibles en imágenes cerebrales.

•    La ataxia cerebelosa progresiva es un trastorno progresivo de la coordinación. La espasticidad es un estiramiento rápido de un músculo que causa una contracción refleja, que se traduce en rigidez muscular, espasmos o contracturas. Los trastornos cognitivos incluyen trastornos de la memoria, de la percepción, lentitud del pensamiento y dificultad para resolver problemas.

Los pacientes generalmente presentan un desarrollo temprano normal, seguido de un deterioro neurológico crónico y episodios de deterioro acelerado provocados por el estrés. No existe actualmente ningún tratamiento disponible.

Se han identificado cinco genes capaces de transportar mutaciones que causan el síndrome de VWM. Estos son los genes de los factores de iniciación eucarióticos o eIF2B1 a 5 que se encuentran en diferentes cromosomas. Cada uno de estos genes codifica una proteína involucrada en el inicio de la traducción, es decir, en la producción de proteínas.

Los síntomas de la enfermedad

Aunque el síndrome de VWM se reconoció inicialmente como un trastorno en niños pequeños, actualmente se sabe que la aparición y la gravedad de la enfermedad varían en forma considerable, desde una enfermedad prenatal o de la primera infancia que progresa rápidamente hasta una enfermedad en adultos que progresa más lentamente. El síndrome generalmente produce ataxia, espasticidad y una atrofia óptica variable.

Las formas de la enfermedad

En los niños, la enfermedad aparece con mayor frecuencia antes de los 4 años en forma de problemas de motricidad, especialmente en la marcha. La aparición prenatal puede caracterizarse por un retraso del crecimiento intrauterino, un volumen pequeño de líquido amniótico, movimientos fetales reducidos y/o contracturas al nacer. Después del nacimiento, estos niños a menudo muestran signos de encefalopatía, con irritabilidad, somnolencia y convulsiones. Otros órganos como el hígado también pueden verse afectados en estas formas tempranas.

En adolescentes y adultos, por otro lado, es común que la enfermedad se manifieste a través de la aparición de problemas cognitivos o psiquiátricos, pero la pérdida de motricidad adquirida es frecuente.

El diagnóstico de la enfermedad

Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan un primer signo de la enfermedad después de un episodio desencadenante, como una infección o un traumatismo craneoencefálico.

Los primeros 3 casos se describieron en 1993.Desde 1997, se han propuesto 4 criterios de diagnóstico:

1.    el desarrollo motor y mental inicial es normal o está ligeramente retrasado;
2.    el deterioro neurológico sigue una evolución crónica progresiva y episódica, y pueden aparecer episodios de deterioro después de una infección menor y de un traumatismo craneoencefálico menor, que pueden provocar letargo o coma;
3.    los signos neurológicos consisten principalmente en ataxia cerebelosa y espasticidad; la atrofia óptica puede desarrollarse más tarde, pero no aparece necesariamente; puede producirse epilepsia, pero no es el signo predominante de la enfermedad; las capacidades mentales también pueden verse afectadas, pero no en el mismo grado que las funciones motoras.
4.    Las resonancias magnéticas muestran características de leucoencefalopatía VWM reconocibles por expertos.

La espectroscopía por resonancia magnética se puede utilizar para obtener pruebas diagnósticas adicionales. Los espectros de sustancia blanca muestran una disminución grave, o una desaparición casi completa de todas las señales normales, y una presencia baja de lactato y glucosa.

Cuando la sospecha clínica es alta, el diagnóstico de VWM se confirma mediante pruebas genéticas en los 5 genes que codifican las cinco subunidades de eIF2B y se buscan variantes homocigotas o heterocigotas.

El mecanismo simplificado que conduce a la enfermedad

La identificación de los 5 genes responsables de este síndrome ha permitido comprender mejor lo que constituye el fenotipo clínico de la enfermedad, así como la fisiopatología, es decir, los trastornos moleculares y celulares responsables del síndrome.

Los cinco genes del complejo eIF2B están involucrados en la respuesta de las células al estrés. El objetivo es restaurar la célula al centrarse en la producción de elementos de reparación celular. La sustancia blanca en pacientes con síndrome de VWM tiene una susceptibilidad mayor al estrés celular.

Los tratamientos

El manejo diario de la enfermedad

La calidad de vida y la comodidad de los pacientes se pueden mejorar al controlar los síntomas de la enfermedad. La mayoría de los pacientes presentan crisis neurológicas ocasionales, que en la mayoría de los casos se pueden controlar bien con medicamentos. Es importante controlar estas crisis y tomar medidas preventivas contra el traumatismo craneoencefálico, y evitar los antibióticos y los tratamientos para la fiebre (antipiréticos).

Ensayo clínico

El guanabenz es un medicamento antihipertensivo que ha sido conocido por los médicos durante mucho tiempo y que también apunta a mejorar la respuesta al estrés celular.

                                                  

El tratamiento de ratones con leucoencefalopatía con pérdida de sustancia blanca con guanabenz durante 8 meses ha mostrado una mejora de los parámetros de la sustancia blanca. Este trabajo preclínico ha permitido prever actualmente el primer ensayo clínico en pacientes con síndrome de VWM. Dado que el guanabenz es un medicamento antiguo y seguro, el primer ensayo clínico se está preparando en asociación con ELA. Este ensayo incluirá a unos 15 niños para establecer la dosis óptima, establecer la seguridad del medicamento en estos niños y medir la evolución de sus capacidades motrices y cognitivas durante un período de dos años.

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ELA brinda apoyo a los médicos e investigadores que trabajan en la leucoencefalopatía con pérdida de sustancia blanca. La investigación debe continuar para mejorar la comprensión de la patogénesis de la enfermedad, desarrollar tratamientos específicos e, idealmente, identificar una cura. Con este primer ensayo clínico actual, existen esperanzas de una mejora futura en la vida de los pacientes.
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