El síndrome de leucoencefalopatía - anomalías del tálamo y tronco cerebral - lactato elevado (LTBL) es un trastorno genético muy infrecuente de la familia de las leucodistrofias. Su prevalencia es inferior a 1 persona afectada de cada 1.000.000. Forma parte de las leucodistrofias hipomielinizantes, las patologías de la sustancia blanca caracterizadas por un déficit permanente de mielina en el cerebro.

Dado que el síndrome es tan infrecuente, la enfermedad es poco conocida y hay muy poca información disponible.

El síndrome de LTBL se manifiesta a partir de la primera infancia. Se caracteriza por anomalías en ciertas regiones del cerebro, entre ellas el tálamo y el tronco cerebral (parte del cerebro que se conecta a la médula espinal), y por un alto nivel de una sustancia llamada lactato en el cerebro y en el cerebro y en todo el organismo. El síndrome generalmente causa problemas de motricidad y de control de la función muscular.

El gen cuya mutación es responsable del síndrome de LTBL es el gen EARS2, que se encuentra en el cromosoma 16 (en 16p12.2). Este gen codifica una proteína, la glutamil-ARNt sintetasa que participa en la producción de proteínas en las mitocondrias.

Los síntomas de la enfermedad

En 2012 un equipo de investigadores pudo poner un nombre al gen mutado en el síndrome de LTBL. Para hacerlo, los investigadores analizaron, por secuenciación de exoma de nueva generación, el ADN de 12 pacientes con las mismas características. La enfermedad es tan infrecuente que, para llevar a cabo este trabajo, participaron pequeños pacientes de todo el mundo: un italiano, dos belgas, dos ingleses, un estadounidense, un israelí, un suizo, un portugués, un alemán y dos brasileños.

Las formas de la enfermedad

Todos los pacientes con síndrome de LTBL presentan síntomas en la etapa infantil y una progresión rápida de la enfermedad con anomalías graves visibles en imágenes por resonancia magnética y un aumento de los niveles de lactato. La enfermedad se presenta en dos formas: una forma leve y una forma grave.

En su forma leve, a partir de los 6 meses de edad, la enfermedad causa una pérdida de capacidades mentales y de movimiento (regresión psicomotriz). La rigidez muscular (espasticidad) y la irritabilidad extrema son comunes, y algunas personas desarrollan convulsiones. Los pacientes luego se recuperan parcialmente. Las etapas de desarrollo pueden retrasarse, pero los niños pueden adquirir nuevas habilidades en los años siguientes. Las imágenes por resonancia magnética muestran mejoras sorprendentes y se reducen los niveles de lactato.

En los pacientes con la forma grave de la enfermedad, los síntomas comienzan poco después del nacimiento. Estos lactantes generalmente presentan un retraso en el desarrollo de las capacidades mentales y de movimiento (retraso psicomotriz), tono muscular disminuido (hipotonía), tensión muscular involuntaria (distonía), espasticidad muscular y convulsiones. Algunos tienen niveles muy elevados de lactato (acidosis láctica), que pueden causar problemas respiratorios y cardíacos graves. Se produce insuficiencia hepática en algunos lactantes con formas graves de la enfermedad. Posteriormente, se observa un estancamiento clínico, atrofia del cerebro visible en imágenes por resonancia magnética y un aumento persistente de los niveles de lactato.

El diagnóstico de la enfermedad

El diagnóstico actualmente puede realizarse sobre la base del cuadro clínico del paciente y la imagen característica por resonancia magnética. Un aumento de lactato también es mensurable e indicativo. Para confirmar el diagnóstico, la secuenciación del gen EARS2 mostrará una mutación en cada una de las dos copias del gen (enfermedad autosómica recesiva: cada uno de los padres tiene una copia del gen mutado, pero generalmente no muestran los signos y síntomas de la enfermedad).

El mecanismo simplificado que conduce a la enfermedad

La mitocondria es una estructura separada en la célula, responsable de garantizar la respiración de la célula y, por lo tanto, de producir energía para la célula. Para garantizar sus propias actividades, la mitocondria utiliza su propio sistema de fabricación de proteínas, su propia fábrica. Pero el principio sigue siendo el mismo (ver el diagrama: La producción de proteínas: ¡una industria!). El ARNt sintetasa del gen EARS2, permite la unión del glutamato (el ladrillo) a su ARN de transferencia que funciona en las mitocondrias.

                                          

El enlace enzimático de los aminoácidos en el ARNt: la glutamil-ARNt sintetasa, del gen EARS2, es la enzima (obrera) necesaria para el ensamblaje del aminoácido glutamato (el ladrillo) en el ARNt (el transportador).

Los tratamientos

El manejo diario de la enfermedad

El tratamiento es sintomático e idealmente lo realizan especialistas con experiencia en el cuidado de personas con leucodistrofias, en un entorno multidisciplinario. Se ofrecen medicamentos para controlar el tono muscular. La fisioterapia intensiva se puede utilizar para mejorar la movilidad y la función. El tratamiento de la ataxia, las convulsiones y los problemas cognitivos se realiza según los estándares habituales, de acuerdo con las necesidades del paciente.

Se debe mantener un seguimiento para evaluar el crecimiento y el estado nutricional del niño. Los exámenes físicos y/o radiográficos en serie de las caderas y de la columna vertebral pueden ayudar a controlar las complicaciones ortopédicas. La historia clínica se compone de signos y síntomas de crisis.

Cuando una enfermedad es tan infrecuente, ¿cómo puede orientarse y poner un nombre a lo que afecta a su hijo/a? La Sra. Karine Garest, madre de Marion, nos cuenta cómo pudo hacerlo finalmente al escuchar la descripción de la enfermedad por parte de la Prof. van der Knaap durante un coloquio entre parientes e investigadores de ELA.

“En 2012, durante el coloquio organizado por ELA, asistí al taller sobre leucodistrofias indeterminadas, y la Prof. van der Knaap presentó una nueva forma de leucodistrofia: la LTBL. Durante la descripción, mencionó un ataque de lactato en el cerebro a la edad de entre 0 y 2 años que destruye más o menos la mielina, y que se detecta un nivel elevado de lactato en la sangre. Entonces recordé un análisis de sangre que se le había realizado a Marion a la edad de aproximadamente 9 meses y que mostró un nivel elevado de lactato. Eso comenzó a remitirme a nuestra historia. Luego describió la evolución de los niños e indicó que después de este ataque no hay más regresión y que, por el contrario, los niños progresan. Este fue el caso de Marion, dado que se sentó a los 2 años, caminó a los 5 años, etc., así que reconocí a Marion en esta descripción. Pudimos tener un intercambio al final del taller y por correo electrónico a partir de entonces hasta el análisis de sangre que confirmó que Marion sufría de esta forma de leucodistrofia...

Por el momento, es la única paciente diagnosticada en Francia, lo cual, como nos indicó el Prof. Wolf en el coloquio, no es posible. Ciertamente hay otras personas con esta forma de leucodistrofia, así que espero que mi testimonio permita que otras familias pongan un nombre a la enfermedad de su hijo porque si yo no hubiera asistido al coloquio ese año, Marion todavía tendría una leucodistrofia indeterminada..."