Artículo revisado por el Prof. Raúl Estévez
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (o MLC, por sus siglas en inglés de Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts) forma parte de la familia de las leucodistrofias. Se trata de una enfermedad genética extremadamente rara. Su frecuencia es inferior a 1 de cada 1 000 000 de nacimientos, si bien la enfermedad es más común en ciertas poblaciones con alta consanguinidad. Se trata de una enfermedad huérfana, lo que significa que actualmente no existe ningún tratamiento.
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales aparece principalmente antes de los tres años de edad y da lugar a una disfunción neurológica grave que afecta a las funciones motoras y cognitivas, y que puede llevar a la muerte. La enfermedad se caracteriza por una macrocefalia[1] infantil, a menudo asociada a signos neurológicos inicialmente leves (como un leve retraso motor), que empeoran con el tiempo, dando lugar a trastornos al caminar, caídas, ataxia[2], espasticidad[3], convulsiones progresivas y deterioro cognitivo.
[1] Macrocefalia: aumento anormal del tamaño de la cabeza
[2] Ataxia: trastorno de la coordinación fina de los movimientos voluntarios
[3] Espasticidad: activación involuntaria intermitente o continuada de los músculos, que se manifiesta por una rigidez muscular
Los genes cuya mutación es responsable de la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales son el gen MLC1, situado en el cromosoma 22 (en 22q13.33) y el gen MLC2, en el cromosoma 11 (en 11q24.2). Las mutaciones del gen MLC1 son recesivas y están presentes en el 75 % de los pacientes. Las mutaciones del gen MLC2 son recesivas o dominantes y representan el 20 % de los casos. Se han identificado más de 20 mutaciones diferentes en este segundo gen y los médicos distinguen entre dos formas, 2A y 2B, en estos pacientes. En el caso de MLC2B, se observa que los signos y síntomas mejoran con el tiempo, pero aún no se comprenden las razones por las que se produce la mejora.
El gen MLC1 codifica una proteína de membrana homónima, que se asemeja a un canal iónico[1], pero cuya función exacta aún no se ha determinado. MLC2, también conocido como HEPACAM, codifica una molécula de adhesión llamada GlialCAM. La GlialCAM es una proteína más conocida que la MLC1. Regula la localización del canal de cloruro ClC-2 al cual está asociada, la localización de la conexina 43 y el mantenimiento en las uniones intercelulares.
[1] Canal iónico: estructura de la célula que permite la entrada y salida de iones. El calcio, el potasio o el sodio, por ejemplo, entran y salen de las células a través de este tipo de canales.
Juntas, las proteínas MLC1 y GlialCAM forman un complejo cuya función sigue siendo desconocida, pero que se produce principalmente en las células de la materia blanca que rodean los vasos sanguíneos: los astrocitos.
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales se caracteriza por déficits motores y cognitivos progresivos. Es una enfermedad infantil hereditaria que se caracteriza por una macrocefalia de aparición temprana.
Clínicamente, los pacientes muestran un deterioro de las funciones motoras con ataxia y espasticidad, convulsiones y deterioro mental. A diferencia de otras leucodistrofias, la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales progresa muy lentamente, pero los pequeños traumatismos craneales y las infecciones comunes pueden agravar el estado clínico de los pacientes.
Son muchos los factores que parecen estar implicados en la gravedad de la enfermedad. De hecho, hermanos con la misma mutación pueden tener fenotipos diferentes, es decir, expresar la enfermedad de forma distinta. Así, algunos pacientes con un cuadro clínico similar a otros al principio muestran una mejora o incluso una normalización en resonancias magnéticas posteriores. Esta evolución de la enfermedad corresponde al fenotipo conocido como MLC2B. Estos pacientes también pueden presentar diferentes fenotipos, que van desde una forma transitoria benigna de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales hasta una forma con macrocefalia y retraso mental, con o sin autismo.
Cuando se sospecha de un caso, se utiliza la resonancia magnética (RM) para diagnosticar la enfermedad en los niños. Se observan anomalías difusas de la sustancia blanca del cerebro con un leve edema, así como quistes subcorticales en las regiones frontoparietal y temporal anterior.
En la resonancia magnética cerebral, la inflamación de la sustancia blanca del cerebro con la presencia de quistes subcorticales y vacuolas de mielina, principalmente en las regiones temporales anteriores, indica una leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales. El diagnóstico se puede confirmarse a menudo mediante un análisis genético tomando una muestra de sangre. Sin embargo, estas pruebas también pueden no ser concluyentes porque, probablemente, haya otros genes implicados que no se han asociado a la enfermedad.
En la mayoría de los casos, esta enfermedad genética se transmite de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres son portadores de una mutación. Es necesaria la presencia de dos copias mutadas del gen para que la enfermedad se manifieste como MLC1 y MLC2A. Para las formas MLC2B, a diferencia de las otras dos formas, la transmisión de la enfermedad es dominante. Se puede consultar con un asesor genético para determinar el riesgo de transmisión a los hijos. En el caso de las formas recesivas, cada embarazo tiene un 25 % de probabilidades de que el niño esté afectado y un 75 % de probabilidades de que no lo esté.
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales es una enfermedad de los astrocitos.
El astrocito: protagonista de la materia blanca.
Los astrocitos son las células más numerosas del sistema nervioso central. Gracias a sus extensiones, forman una compleja red de células. Los astrocitos están conectados entre sí y con las células de los vasos sanguíneos (barrera hematoencefálica). Las células intercambian iones, pequeñas moléculas y metabolitos a través de las uniones estrechas. Las uniones estrechas permiten una acción coordinada de todos los actores de la red, que actúan al unísono.
El complejo formado por las proteínas MLC1 y GlialCAM en los astrocitos podría modificar las propiedades funcionales de ciertos canales responsables del paso de iones y otras moléculas, especialmente a través de la barrera hematoencefálica, la frontera entre el cerebro y la sangre. La desregulación de los canales podría explicar la formación de las vesículas, con apariencia de quistes en la resonancia magnética, y clasifica la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales entre las llamadas leucodistrofias cavitarias.
El hecho de que los pacientes con leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales puedan presentar epilepsia no es típico de las leucodistrofias, pero sí de las enfermedades causadas por mutaciones en las proteínas de los canales iónicos. MLC1 podría ser un sensor de iones o una tetraspanina implicada en la regulación de la actividad de diferentes proteínas a través de cambios en la transducción de señales. Los expertos consideran que la dinámica del calcio intracelular es defectuosa en los pacientes y que esto contribuye a la patogénesis.
Actualmente, el tratamiento de la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales es un tratamiento sintomático de apoyo. El tratamiento se basa en fisioterapia, estimulación psicomotriz y en el tratamiento de las convulsiones. Siempre es posible ofrecer una solución de confort y todas las personas que intervengan en el cuidado del paciente, tanto los profesionales sanitarios como los familiares, deben trabajar juntos para identificar los obstáculos y proponer soluciones.
Hasta la fecha, no existe una terapia definitiva para la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales. La falta de un conocimiento en profundidad de los mecanismos moleculares de la enfermedad está dificultando el desarrollo terapéutico de esta leucodistrofia.
Se conocen las dos principales proteínas implicadas en la enfermedad, pero aún se desconoce la función del complejo MLC1/GlialCAM y los mecanismos patológicos asociados. Se ha planteado la hipótesis de que, en la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, el papel de las células gliales en la homeostasis de los iones cerebrales está alterado en condiciones fisiológicas e inflamatorias, lo que explica la progresión de la enfermedad durante un traumatismo craneal menor o infecciones comunes.
No obstante, como los pacientes con la forma MLC2B tienen un fenotipo reversible, los expertos prevén que el fenotipo de los pacientes con MLC1 y MLC2A también podría aliviarse al volver a introducir el gen corregido, aunque sea en etapas posteriores. Se están llevando a cabo trabajos preclínicos con el apoyo de la ELA (Asociación Europea contra las Leucodistrofias) para evaluar la viabilidad de la terapia génica. La búsqueda de un tratamiento para la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales sigue avanzando, pero aún queda mucho camino por recorrer.
English (United Kingdom)
Français (France)
Deutsch (Deutschland)
Italiano (Italia)
Nederlands (Nederland)