Artículo revisado por la Prof. Nicole Wolf
La enfermedad Pelizaeus-Merzbacher (o PMD) es una enfermedad genética rara de la familia de las leucodistrofias. Su frecuencia es de 1 por cada 100.000 nacimientos. Forma parte de las leucodistrofias hipomielinizantes, las patologías de la sustancia blanca caracterizadas por un déficit permanente de mielina en el cerebro.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher recibe su nombre de dos médicos alemanes que la describieron a principios del siglo XX. En 1885, se estudió una familia con cinco niños con movimiento ocular oscilante involuntario, espasticidad en las extremidades, control muy limitado de la cabeza y el tronco y retraso en el desarrollo cognitivo. Veinticinco años más tarde, en 1910, una nueva evaluación al caso de aquella familia demostró que 14 miembros de la familia sufrían la enfermedad, incluidas dos hijas, y que todos descendían del mismo pariente. También se observó entonces que la enfermedad nunca se transmitía de padre a hijo, lo que desde entonces se sabe que es una característica de las enfermedades genéticas cuyo gen responsable se lleva en el cromosoma X.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se presenta de diferentes formas según la edad de aparición de los primeros síntomas: una forma neonatal y una forma denominada «clásica» que se produce antes del año de edad. Se han descrito otras dos formas menos graves: la paraplejia espástica de tipo 2 (que incluye la forma recientemente descrita, HEMS por - Hypomyelination of Early Myelinating Structures) y el fenotipo nulo de PLP1 .
El gen cuya mutación es responsable de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es el gen PLP1, que se encuentra en el cromosoma sexual X (en Xq22.2). Por esta razón, los hombres y las mujeres no parecen manifestar la enfermedad de la misma manera, y la enfermedad suele afectar a los niños o a los hombres. Este gen codifica la proteína proteolipídica 1 (PLP1): Hasta la fecha se han descrito 188 mutaciones causantes de la enfermedad.
Un pequeño porcentaje de pacientes con el fenotipo característico de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher no son portadores de una mutación en el gen PLP1. A estos pacientes se les diagnostica la enfermedad de tipo Pelizaeus-Merzbacher. Se han identificado mutaciones en otros genes (por ejemplo, GJC2). El término Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) se suele utilizar para expresar la similitud (like, en inglés) de estas enfermedades.
Desde que en 1989 se descubrió que las mutaciones en el gen PLP1 causan la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, se ha establecido que la mayoría de los casos de Pelizaeus-Merzbacher se deben a duplicaciones (o, más raramente, triplicaciones o incluso quintuplicaciones) del gen PLP1 completo. De hecho, se encuentran duplicaciones en alrededor del 50-75% de las familias afectadas. Las duplicaciones dan lugar a la forma clásica de la enfermedad, que se presenta de forma precoz y suele presentar síntomas graves.
El tamaño y la ubicación del fragmento duplicado varía de una familia a otra. El gen PLP1 tiene una longitud de unas 30.000 bases. Las duplicaciones más pequeñas conocidas son de unas 100.000 bases de ADN, mientras que la mayor identificada hasta la fecha supera los 5 millones de bases. Por tanto, el fragmento de ADN duplicado puede ser mucho mayor que el gen PLP1 por sí solo. Se cree que otros genes también pueden estar implicados en las diferencias neurológicas que pueden existir entre las familias, genes que también están duplicados y situados antes o después del gen PLP1 en el cromosoma X.
Actualmente se cree que la duplicación da lugar a un exceso de fabricación de proteínas. Las proteínas acumuladas son tóxicas para las células llamadas oligodendrocitos que fabrican la mielina alrededor de los axones de las neuronas.
Las mutaciones puntuales están presentes en el 30-40% de los pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Se han identificado muchas mutaciones puntuales de PLP1 . La mayoría de estas mutaciones puntuales son únicas y específicas a cada familia. Así, debido a su especificidad, es difícil predecir el curso de la enfermedad en estos pacientes, especialmente si no ha habido ningún caso anterior de la enfermedad en la familia.
Recientemente, se han encontrado mutaciones no codificantes en una parte limitada del gen PLP1. Estas mutaciones dan lugar a una infraexpresión relativa de la proteína PLP1 en comparación con la proteína DM20 (una forma más pequeña de la proteína PLP1). Se expresa principalmente en el sistema nervioso periférico y durante ciertas fases de mielinización. Los resultados de la resonancia magnética del cerebro muestran imágenes características. Se percibe una hipomielinización de estructuras normalmente mielinizadas de forma temprana, de ahí el acrónimo HEMS (Hypomyelination of Early Myelinating Structures).
Por último, hay pacientes con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher en los que el gen PLP1 está completamente ausente o con una mutación al principio del gen que provoca la completa ausencia de producción de proteínas. Sorprendentemente, las llamadas mutaciones nulas resultan en un síndrome más leve que las duplicaciones de PLP1 o la mayoría de las mutaciones puntuales. Sin embargo, el estado de salud del paciente sigue deteriorándose, por lo que esta forma es menos benigna de lo que se pensaba en un principio.
La gravedad de una mutación depende generalmente de la forma en que la estructura de la proteína se ve modificada por la mutación. Las mutaciones que provocan cambios importantes en la estructura de PLP1 (o un mal plegamiento de la proteína) dan lugar a la respuesta a proteínas desplegadas que conduce a la muerte de los oligodendrocitos (véase el recuadro).
Las mutaciones que solo alteran moderadamente la estructura de la proteína no inducen tanta retención de proteínas en la célula y causan poca o ninguna degeneración de los oligodendrocitos. Este es el caso de las mutaciones nulas, en las que la proteína PLP1 está completamente ausente y no está mal plegada. No hay toxicidad relacionada con el mal plegamiento de la proteína.
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher se caracteriza por un nistagmo pendular, es decir, un movimiento oscilatorio involuntario de los ojos, temblor de la cabeza e hipotonía, pero también por un retraso en el desarrollo, espasticidad (contracción muscular) y un déficit intelectual variable. El espectro clínico de la enfermedad es amplio, y se describen dos formas de la enfermedad según la edad de inicio y la gravedad de los síntomas: la forma clásica de la enfermedad y la forma neonatal.
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